Экспериментальное противогрибковое соединение убивает устойчивые к лекарствам грибки

В журнале Nature описано открытие нового доклинического соединения с сильной противогрибковой активностью против устойчивых к лекарствам патогенов. Препарат, названный мандимицином, относится к известному семейству бактериальных продуктов с противогрибковыми свойствами — полиеновым макролидам. В отличие от известных соединений этого семейства, мандимицин связывается с новой мишенью в грибковой клеточной мембране и, следовательно, активен против ряда патогенов, устойчивых к родственным соединениям.

Инфекции, вызываемые устойчивыми к лекарствам грибковыми патогенами, представляют серьезную угрозу для здоровья человека, что требует поиска альтернативных методов лечения. Бактерии эволюционировали, чтобы производить природные продукты, способные убивать грибки, и эти продукты использовались для разработки противогрибковых препаратов для человека.

Однако устойчивость широко распространена, а традиционные стратегии открытия противогрибковых препаратов (например, тестирование активности природных продуктов, обнаруженных в образцах окружающей среды) приносят все меньшую отдачу, поскольку часто приводят к повторному открытию соединений, связывающихся с известными мишенями.

Чтобы выявить новые члены семейства полиеновых макролидов с потенциалом связывания с альтернативными мишенями, Цунцян Ван и его коллеги проанализировали 316 123 бактериальных генома для идентификации новых кластеров генов. Один такой кластер, по-видимому, эволюционировал отлично от других кластеров генов, кодирующих полиеновые макролиды.

Последующие эксперименты показали, что его продукт, мандимицин, не связывается с эргостеролом в клеточной мембране — типичной мишенью полиеновых макролидов. Вместо этого было показано, что мандимицин связывается с различными фосфолипидами в грибковой клеточной мембране. Такой механизм действия означает, что он эффективен против грибковых патогенов, выработавших устойчивость к существующим противогрибковым агентам, нацеленным на эргостерол, таким как клинически используемый агент амфотерицин B.

Авторы использовали модели инфекции на животных, чтобы протестировать мандимицин против ряда грибковых патогенов, включая устойчивый к лекарствам Candida auris (вид, включенный ВОЗ в список приоритетных грибковых угроз), и обнаружили, что соединение обладает повышенной эффективностью и сниженной нефротоксичностью по сравнению с амфотерицином B.