Клеточный механизм защиты от рака

Исследователи из Университета Байройта обнаружили естественный защитный механизм, приводящий к запрограммированной гибели потенциально больных клеток. Он защищает от развития рака, который может возникнуть в результате неправильного распределения генетической информации дочерним клеткам. Фермент сепараза играет центральную роль в этих процессах. Результаты, опубликованные в Nature, открывают перспективные подходы для терапии рака.

Перепрофилированные белки вызывают гибель больных клеток

Было обнаружено, что сепараза сама предотвращает угрожающие последствия своей преждевременной активности: она заставляет делящуюся клетку совершить "самоубийство" — апоптоз. Это происходит потому, что сепараза перепрофилирует два белка, MCL1 и BCL-XL, которые обычно противодействуют апоптозу. В здоровой клетке они препятствуют тому, чтобы белок BAK вызвал гибель клетки. Однако при преждевременной активации сепараза разрезает эти два белка. В результате они больше не могут выполнять свою защитную функцию, и BAK получает возможность индуцировать апоптоз. Более того, обработка сепаразой превращает MCL1 и BCL-XL из антиапоптотических факторов в проапоптотические белковые фрагменты. Стражи, которые должны были сохранить клетку живой, становятся агентами смерти.

Аварийный механизм защиты от генетического сбоя

Исследователи обнаружили механизм, обеспечивающий, что сепараза щадит здоровые клетки и атакует белки MCL1 и BCL-XL только в случае угрозы патологического развития клетки.

Сепараза готова к этой атаке, как только два белка модифицированы фосфатными группами. За эту маркировку (фосфорилирование) отвечает фермент NEK2A. Важно, что NEK2A разрушается относительно рано в ходе клеточного развития. Перед началом деления клетки фермент исчезает — при условии, что контрольная точка сборки веретена функционирует и может обеспечить упорядоченное протекание деления. В этом случае сепараза выполняет свои функции в нужное время, не имея возможности идентифицировать и атаковать уже нефосфорилированные MCL1 и BCL-XL. Однако если контрольная точка сборки веретена дефектна, процесс деления ускоряется: сепараза становится активной, пока NEK2A ещё присутствует в клетке. Теперь она распознаёт два белка, и апоптоз инициируется немедленно.

Это взаимодействие двух ферментов исследователи назвали "Минимальная продолжительность контрольной точки раннего митоза" (DMC). Это аварийный механизм, который вступает в силу, как только дефектная контрольная точка сборки веретена вызывает неправильное расхождение хромосом, связанное с риском канцерогенеза.

Новый подход к терапии рака

Результаты предлагают несколько отправных точек для новых методов лечения рака. Например, уже давно известно, что MCL1 и BCL-XL часто сильно перепроизводятся в раковых клетках. Однако в этих случаях два белка защищают не те клетки — они препятствуют апоптозу раковых клеток.

"Поэтому многообещающим подходом в борьбе с раком теперь может стать стимулирование сепараза-зависимого превращения MCL1 и BCL-XL в проапоптотические факторы, поскольку это будет особенно вредно для больных клеток. Мы намерены продолжать этот подход вместе с различными исследовательскими группами, например, из клинической онкологии и разработки лекарств. Возможно, этот подход позволит нам избирательно уничтожать раковые клетки с помощью тех самых белков, которые здоровые клетки используют для самозащиты", — говорит Олаф Штемманн.