Решена структура «переворачивающегося» клеточного комплекса, что указывает на возможные методы терапии болезни Альцгеймера и рака

Новое исследование, проведенное учеными из Научно-исследовательского института Скриппса (TSRI) и Калифорнийского университета (UC) в Беркли, показывает, как ключевой фермент Rpn11 начинает в «сгруппированном» положении и «выпрыгивает» при встрече с нужной мишенью.

Результаты, опубликованные в журнале eLife, дают более четкое представление о процессе, с помощью которого клетки устраняют белки, способствующие таким заболеваниям, как рак и болезнь Альцгеймера.

«Наличие структуры с атомарным разрешением и лучшее понимание этого механизма дает нам возможность когда-нибудь разработать терапевтические средства для борьбы с раком и нейродегенерацией», — сказал соавтор исследования Габриэль Ландер.

Как работает протеасома

Исследование проливает свет на протеасому — молекулярную машину, которая служит центром переработки в клетках. Она расщепляет изношенные или поврежденные белки и может устранять вредные неправильно свернутые белки, наблюдаемые при многих заболеваниях.

Это первое за почти 20 лет исследование, решившее структуру крупного компонента протеасомы с почти атомарным разрешением. Прорыв стал возможен благодаря современным достижениям в крио-электронной микроскопии (cryo-EM).

Ученые исследовали часть протеасомы, содержащую фермент деубиквитиназу Rpn11. Он выполняет критическую функцию деубиквитинирования, отщепляя молекулярные метки (убиквитин) с белков, предназначенных для утилизации. Без этого шага метки забили бы протеасому, и клетка погибла.

Решение проблемы активации

Известно, что Rpn11 и окружающие его белки образуют «крышечный» комплекс (lid complex), который присоединяется к протеасоме. Этот комплекс может существовать и отдельно от протеасомы, что создает проблему: если Rpn11 отщепляет метки от белков вне протеасомы, они могут избежать утилизации и вызвать болезнь.

Исследование показывает, как природа решила эту проблему. Когда комплекс свободно плавает в клетке, Rpn11 плотно вложен в «угол», образованный соседними белками, что стабилизирует и инактивирует его.

«Существует сложная сеть взаимодействий, которая прижимает деубиквитиназу Rpn11 к соседним субъединицам, чтобы удерживать ее в ингибированном состоянии в изолированном крышечном комплексе», — объяснил соавтор Кори М. Дамбахер.

Чтобы выполнить свою работу, Rpn11 должен «вывернуться» из этого ингибированного состояния. При связывании с протеасомой окружающие белки поворачиваются и высвобождают активный сайт деубиквитиназы из его ниши.

Перспективы для терапии

Система «тонко настроена», но ею можно манипулировать. Коллабораторы из UC Berkeley внесли небольшие мутации в белки, удерживающие Rpn11, и обнаружили, что даже малое изменение высвобождает фермент, даже когда комплекс свободен.

Новое понимание механизма активации Rpn11 может направлять будущие терапии по удалению поврежденных или неправильно свернутых белков.

«Накопление этих токсичных белков может привести к таким заболеваниям, как болезнь Паркинсона и Альцгеймера, а также к различным видам рака. Если мы сможем использовать способность протеасомы удалять определенные белки из клетки, это даст нам невероятную власть над клеточной функцией и улучшит нашу способность нацеливаться на уничтожение определенных клеток», — сказал Ландер.

В дальнейшем исследователи планируют использовать методы cryo-EM для изучения других компонентов протеасомы и выяснения того, как именно она распознает и уничтожает белки.