Раскрытие одного из смертельных секретов прионных болезней

Молекулярный биолог из Массачусетского университета в Амхерсте, десятилетиями изучавшая фатальные прионные болезни, сообщила о ключевом открытии, которое может привести к разработке лекарства. Прорывная идея пришла к профессору Трише Серио во сне.

В новой статье в Nature Structural and Molecular Biology Серио с коллегами сообщают о неожиданной роли зародышей нуклеации прионов, которая усиливает их способность появляться и сопротивляться излечению. Зародыши нуклеации — это кластеры молекул, которые образуются, когда прионы присоединяются друг к другу и меняют форму. «Как только это изменение происходит, создается очень стабильный агрегат, известный как амилоид, который считалось невозможным инактивировать обычными средствами», — отмечает Серио.

Прионные болезни, такие как коровье бешенство (BSE) у крупного рогатого скота, болезнь Крейтцфельдта-Якоба у людей и хроническая истощающая болезнь у оленей, всегда смертельны. Ученые используют нетрансмиссивные дрожжевые прионы в качестве безопасной модели для изучения.

Ключевой процесс болезни — неправильное сворачивание прионного белка (PrP). В норме система контроля качества белка использует шапероны для исправления ошибок сворачивания. Однако прионы сворачиваются неправильно так быстро, что шапероны не успевают.

Главное открытие, пришедшее во сне, заключалось в том, что размер зародыша нуклеации имеет решающее значение. Оказалось, что зародыши прионов могут быть разного размера для одного и того же белка.

Механизм устойчивости болезни:

• Для того чтобы болезнь закрепилась, зародышевый комплекс должен удвоиться в размере (например, с 4 молекул до 8).
• Шапероны могут предотвратить болезнь, если вмешаются на ранней стадии и не дадут комплексу удвоиться в первом цикле.
• Чем меньше исходный зародыш, тем быстрее он удваивается и тем сложнее его вылечить. Большему зародышу нужно больше времени, чтобы достичь критического размера, что дает шаперонам больше возможностей для действия.

Это открытие также объясняет, как можно обратить процесс вспять: «Мы поняли, что если сможем контролировать это превращение, то сможем остановить возникновение болезни, но также осознали, что тот же барьер будет контролировать обратный процесс — разворачивание установившегося амилоида».

Команда Серио показала, что можно изменить размер нуклеации, модифицируя форму приона или экспрессируя мутантную форму белка. Это открывает дверь для терапевтического вмешательства, направленного на обращение смертельного процесса.