Новое исследование раскрывает механизм преодоления видового барьера прионными заболеваниями
Исследователи из Медицинской школы Университета Кейс Вестерн Резерв определили структуру белковых фибрилл, связанных с наследственной формой человеческой прионной болезни. Это объясняет механизм того, как прионы могут передаваться между некоторыми видами животных, сохраняя при этом барьер трансмиссивности между другими видами.
Хотя результаты не имеют прямого значения для разработки терапий более распространённых прионных расстройств, таких как болезнь Крейтцфельдта-Якоба, они показывают, что потенциальную передачу болезни от одного вида к другому можно предсказать на основе структурной информации.
"Одним из основных оставшихся вопросов в области прионных болезней было то, почему эти заболевания передаются между одними видами животных, но не между другими", — сказал Витольд Суревич, старший автор исследования. "Наши результаты объясняют, как это работает".
Исследование опубликовано в Nature Structural & Molecular Biology. Ведущим автором выступила Цюйе Ли.
Природа прионных болезней
Прионные болезни, или "трансмиссивные губчатые энцефалопатии", — это группа инфекционных заболеваний мозга, включающая:
- Болезнь Крейтцфельдта-Якоба у людей
- Губчатую энцефалопатию крупного рогатого скота ("коровье бешенство")
- Хроническую изнуряющую болезнь у оленей и лосей
Возбудитель этих болезней — не вирус, а аномально свернутая форма прионного белка (PrPSc). Эти деформированные белки собираются в длинные фибриллы, которые действуют как "затравка", связываясь с нормальным прионным белком (PrPC) и заставляя его менять форму на патогенную.
Ключевое открытие: роль структуры
Хотя аномальные белки легко превращают нормальные прионные белки того же вида, перекрестное "заражение" между видами считалось ограниченным из-за видовых различий в последовательности аминокислот.
"Похоже, что барьеры — или их отсутствие — полностью определяются способностью прионного белка одного вида принять структуру фибриллярной затравки приона другого вида", — пояснила Цюйе Ли. "Это, в свою очередь, зависит от различий в аминокислотах в ключевых структурообразующих позициях".
Методология: крио-ЭМ и моделирование
Ранее лаборатория Суревича разработала модель с использованием усеченной формы прионных белков для изучения механизмов распространения прионов in vitro. Однако полному пониманию мешало отсутствие данных о структуре инфекционных фибрилл.
Авторы преодолели это ограничение с помощью крио-электронной микроскопии. Проанализировав тысячи изображений фибрилл, образованных модельными человеческими и мышиными прионными белками, они определили архитектуру этих фибрилл с разрешением, близким к уровню отдельных атомов.
Практическое значение
"Даже несмотря на то, что наши исследования проводились на модельной системе, возможность объяснять и предсказывать барьеры трансмиссивности прионов на основе структурных данных имеет важное практическое значение", — отметил Суревич.
Это особенно актуально в контексте текущей эпидемии хронической изнуряющей болезни среди оленей в США и Канаде и растущих опасений по поводу её потенциальной передачи людям.