Короткий сегмент прионного белка играет ключевую роль в его восприимчивости к межвидовой передаче

Исследователи RIKEN на модели дрожжей обнаружили, что короткий сегмент инфекционного белка — приона — играет решающую роль в определении его восприимчивости к межвидовой передаче. Это открытие имеет важное значение для понимания нейродегенеративных заболеваний у людей.

Прионные инфекции вызываются белками, идентичными нормальным белкам нашего мозга, но имеющими неправильную пространственную структуру (миссфолдинг). Эти аномальные агрегаты могут индуцировать переход нормально свернутых белков в патологическую форму. Такие инфекции редки, неизлечимы и всегда смертельны.

Ключевой особенностью является возможность межвидовой передачи прионов. Наиболее известный пример — вариант болезни Крейтцфельдта–Якоба (vCJD), который может развиться у человека после употребления мяса коров с губчатой энцефалопатией ("коровье бешенство").

Изучение факторов, повышающих способность мономерного прионного белка к межвидовой передаче, затруднено из-за крайне низкой эффективности этого процесса. «Если эффективность передачи между видами составляет, скажем, менее 0,1%, для получения значимой статистики в рамках одного эксперимента потребуется от 1000 до 10 000 мышей, что практически невозможно», — поясняет Мотомаса Танака из Центра наук о мозге RIKEN.

Чтобы решить эту проблему, Танака, Тошинобу Шида и их коллеги обратились к дрожжевым прионам. «В дрожжевых системах мы можем легко проанализировать преодоление прионами видовых барьеров на тысячах колоний всего за один день. Это огромное преимущество», — говорит Танака.

Используя два эволюционно далеких дрожжевых прионных белка от разных видов дрожжей, команда обнаружила, что изменение формы короткого сегмента мономерного белка может существенно влиять на легкость межвидового перехода прионов. Удивительно, но разница всего в одну метиленовую группу (CH₂) в этой области мономерного дрожжевого прионного белка может изменить его динамику и, следовательно, способность взаимодействовать с прионами других видов. «Это стало для нас очень большим сюрпризом», — отмечает Танака.

Этот результат дает новую перспективу для изучения нейродегенеративных заболеваний человека, таких как болезни Альцгеймера и Паркинсона. «Многие исследователи сосредотачивались на структуре амилоидов, поскольку они могут вызывать дисфункцию нормальных мономерных белков, вовлекая их в агрегаты, — говорит Танака. — Наше исследование предлагает новую точку зрения: динамические флуктуации в структуре мономерных белков также критически важны».