Новый метод выявил биофизические свойства, позволяющие некоторым белкам заражать другие

Ученые из Института медицинских исследований Стоуэрс определили физическую основу распространения внутри клеток дефектных белков, известных как прионы. Результаты исследования опубликованы в выпуске журнала Molecular Cell от 5 июля 2018 года.

Прионы — это белки, способные принимать особые структурные формы, которые могут передаваться другим белкам. Прионы связывают с возрастными нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезни Альцгеймера и Паркинсона. Однако недавние исследования показали, что прионы также важны для нормальных клеточных процессов, включая иммунные реакции на вирусы.

В поисках ответа на вопрос, что именно делает белок прионом, лаборатория доцента Рэндала Халфманна, Ph.D., сосредоточилась на самом первом событии образования приона — нуклеации. Они разработали новый мощный клеточный флуоресцентный метод под названием Distributed Amphifluoric FRET (DAmFRET), чтобы определить ключевые биофизические свойства нуклеации для белков, экспрессируемых в клетках пекарских дрожжей.

Халфманн и его команда установили, что ключевое свойство прион-образующих белков, отличающее их от других, — это их способность становиться пересыщенными. «В отличие от других белков, которые начинали агрегировать, как только достигали достаточной концентрации внутри клеток, прион-образующие белки оставались растворимыми и агрегировали только тогда, когда очень редкие случайные флуктуации в нескольких молекулах создавали шаблон для этого», — сказал Халфманн.

Халфманн сравнивает образование прионов с действием химического грелки для рук. Пакетик содержит водный раствор, пересыщенный солью ацетата натрия. Сгибание металлического диска внутри пластикового пакета упорядочивает несколько молекул соли в кристаллическую форму. Нуклеация — образование первого крошечного кристалла внутри грелки — создает шаблон, по которому кристаллизуются все остальные молекулы соли. Энергия, высвобождаемая при присоединении молекул к растущему кристаллу, генерирует тепло.

В исследовании ученые обнаружили, что прион-образующие белки очень похожи на кристаллы соли — они в конечном итоге агрегируют, но только в очень специфичной конфигурации, которая возникает спонтанно крайне редко. «Вероятность того, что критическое число белков спонтанно столкнется друг с другом в точно правильной ориентации, очень мала», — пояснил Теджбир С. Кандола, докторант Открытого университета.

Предыдущие исследования прионов были ограничены отсутствием количественных методов. Используя DAmFRET, лаборатория Халфманна впервые успешно измерила частоту нуклеации как функцию концентрации белка внутри клеток. Теперь они применяют этот подход для изучения нуклеации прион-подобных белков, ответственных за болезнь Альцгеймера и другие заболевания мозга. Лаборатория делится методом с учеными из других исследовательских центров.