Эффективность клинических препаратов, нацеленных на главную протеазу SARS-CoV-2

Вирус SARS-CoV-2, вызывающий COVID-19, значительно изменился за последние годы, эволюционировав от исходных штаммов дикого типа до высокотрансмиссивного варианта Omicron.

Omicron вызывает особую озабоченность из-за способности уклоняться от иммунной защиты, обеспечиваемой вакцинами и моноклональными антителами, разработанными против более ранних штаммов. Ключевым игроком в жизненном цикле вируса является главная протеаза (M^pro), также известная как NSP5 или 3CL-протеаза, которая играет решающую роль в расщеплении и созревании белков SARS-CoV-2 внутри клеток хозяина. Это делает M^pro важной мишенью для разработки противовирусных препаратов.

В 2021 году FDA одобрило первый пероральный противовирусный препарат, нацеленный на M^pro, — нирматреловир (NTV), продаваемый под торговой маркой Paxlovid. Несмотря на первоначальный успех, у некоторых пациентов, получавших NTV, развились мутации в M^pro, такие как E166V, которые делают вирус в 100 раз менее чувствительным к препарату.

Также были одобрены для применения два дополнительных ингибитора M^pro: Энситреловир (ETV) и Леритреловир (LTV). Важно, что LTV, одобренный в Китае в марте 2024 года, не требует совместного применения с ритонавиром — препаратом, который используется с некоторыми противовирусными средствами для усиления их эффективности.

Однако эффективность этих препаратов против различных вариантов M^pro до конца не изучена. В недавнем исследовании, опубликованном в Quantitative Biology, научные группы под руководством Нань Ли и Сюэфэй Ли из Шэньчжэньского института передовых технологий (SIAT) Китайской академии наук (CAS) изучили, насколько хорошо эти препараты работают против вариантов SARS-CoV-2 и других коронавирусов.

Авторы сначала сравнили химические структуры и режимы связывания четырех ингибиторов M^pro. Среди них ETV является единственным нековалентным ингибитором, в то время как остальные три (NTV, GC376 и LTV) — ковалентные ингибиторы.

NTV имеет структурное сходство с GC376, занимая в основном карманы P1-P3 M^pro, тогда как ETV связывается с карманом P1'-P2. Примечательно, что LTV обладает уникальной структурой «боевой части» α-кетоамида, которая образует гидрофобные взаимодействия с карманом P1' — характеристика, отсутствующая у нитрил-содержащей «боевой части» NTV.

Исследовательская группа также изучила шесть конкретных участков в белке M^pro, где часто возникают мутации. Анализ глобальных данных из базы данных GISAID показал ежегодный рост мутаций в этих сайтах.

После очистки мутантного белка M^pro в E. coli BL21 исследователи оценили изменение ингибирующей активности (IC₅₀) четырех ингибиторов против M^pro дикого типа и мутантного. Они обнаружили, что NTV и ETV проявляли устойчивость к мутантам E166 и S144 соответственно, в то время как LTV сохранял превосходную ингибирующую активность.

Наконец, в исследовании изучалось, насколько хорошо эти препараты действуют на M^pro других патогенных α- и β-коронавирусов, имеющих гомологию последовательностей с SARS-CoV-2. Результаты показывают, что LTV сохраняет сильную ингибирующую активность (IC₅₀ < 1 мкМ) против M^pro различных коронавирусов, тогда как ETV оказывал ограниченное воздействие на α-коронавирусы 229E и NL63.

В целом, исследование подчеркивает, что LTV более эффективен, чем NTV и ETV, против мутантов M^pro, что делает его многообещающим кандидатом для лечения устойчивых к лекарствам штаммов SARS-CoV-2. Кроме того, LTV демонстрирует потенциал в качестве препарата широкого спектра действия для лечения различных коронавирусов.

Будущие исследования должны быть сосредоточены на отслеживании мутаций SARS-CoV-2 и тестировании эффективности LTV в живых организмах (in vivo) для дальнейшей оценки его потенциала.