Новый класс противовирусных агентов против COVID-19

Ученые Йельского университета разработали новый класс противовирусных агентов, перспективных для создания терапевтических средств против COVID-19. Эти соединения особенно эффективны в комбинации с одобренным противовирусным препаратом ремдесивиром.

Ключевые характеристики соединений:

  • Первые мощные, лекарственно-подобные, нековалентные и непептидные ингибиторы главной протеазы (Mpro) SARS-CoV-2.
  • Главная протеаза — фермент, критически важный для обработки основных вирусных белков.

Методы разработки:

  1. In silico скрининг выявил в качестве отправной точки одобренный FDA препарат перампанел (противосудорожное средство).
  2. Для дизайна соединений использовались передовые расчеты свободной энергии (FEP) — метод предсказания силы связывания потенциальных лекарств с белком.
  3. Синтезированные соединения показали ингибирующую активность in vitro.
  4. Рентгеноструктурный анализ (X-ray crystallography) комплексов препарат-протеаза предоставил важные структурные данные.

Результаты:

  • Соединения проявили противовирусную активность в клетках, инфицированных SARS-CoV-2.
  • Представитель нового класса показал синергический эффект с ремдесивиром при совместном применении.

Значение работы:

  • Новые мишени: Соединения нацелены на главную протеазу, которая консервативна среди многих коронавирусов, в отличие от высоковариабельного спайк-белка, на который действуют вакцины.
  • Потенциал для терапии: Серия соединений может стать основой для препаратов перорального приема или других форм доставки (например, назальный спрей). В настоящее время единственный ингибитор Mpro в клинических испытаниях вводится только внутривенно.
  • Долгосрочная перспектива: Необходимость в малых молекулах для лечения SARS-CoV-2 сохранится, так как не все люди могут быть вакцинированы или адекватно ответить на вакцину.

Цитаты исследователей:

  • Уильям Йоргенсен: «С точки зрения эффективного молекулярного дизайна, это действительно поразительный и выдающийся отчет».
  • Карен Андерсон: «Эти структуры почти наверняка будут использованы многими другими исследователями для разработки дополнительных противовирусных агентов».