Возвращение активности подавленным противораковым генам
Исследователи из онкологического центра Джонса Хопкинса, работая с клетками рака толстой кишки человека и мышами, успешно заблокировали активность участков белка UHRF1. Это восстановило функцию сотен противораковых генов, которые были "выключены" в результате болезни.
Результаты, опубликованные 4 апреля 2019 года в Cancer Cell, указывают на потенциально новую стратегию борьбы с широким спектром онкологических заболеваний.
Помимо мутаций, рак может вызываться и поддерживаться нарушением регуляции генов через эпигенетические механизмы. Один из них — метилирование, когда метильные группы "выключают" гены. Рак использует этот процесс для подавления активности генов, борющихся с его развитием.
Существующие препараты (например, 5-азацитидин и энтиностат), которые удаляют метильные группы, оказались недостаточно эффективными против солидных опухолей.
В поисках нового подхода команда под руководством Стивена Бейлина сосредоточилась на белке UHRF1, ответственном за добавление и поддержание метильных групп.
Эксперименты на клетках рака толстой кишки человека показали, что две ключевые области UHRF1 критически важны для поддержания аномального метилирования:
- PHD-домен (plant homeodomain)
- SRA-домен (SET and RING-associated domain)
Блокировка этих доменов (через внесение мутаций) привела к:
- Деметилированию сотен генов, связанных с раком.
- Восстановлению их нормальной защитной активности.
- Значительному нарушению способности клеток к делению и миграции — ключевым признакам рака.
В опытах на мышах с имплантированными человеческими опухолями блокировка PHD, SRA или всего белка UHRF1 приводила к:
- Уменьшению размеров established опухолей.
- Подавлению процесса метастазирования.
Анализ образцов опухолей от более чем 300 пациентов показал:
- Обратную корреляцию: высокий уровень UHRF1 соответствовал низкой активности противораковых генов, и наоборот.
- Прямую связь с прогнозом: у пациентов с высоким уровнем UHRF1 (в 4–10 раз выше нормы) рецидив наступал на 20 месяцев раньше, а общая выживаемость была в среднем на два года короче.
Вывод: Подавление PHD- и SRA-доменов UHRF1 открывает новый потенциальный путь контроля над раком. Универсальность нарушений метилирования при онкологических заболеваниях позволяет надеяться, что такой подход может быть эффективен против широкого спектра опухолей.
"Используя возможности UHRF1, мы можем бороться с раком совершенно новым способом", — отмечает Сянцянь Конг, ведущий автор исследования.