Раскрытие эпигенетических механизмов развития рака

Исследования Northwestern Medicine, опубликованные в Nature Cell Biology и Molecular Cell, углубляют понимание эпигенетических механизмов в развитии и прогрессировании рака, а также выявляют гены, управляющие онкогенезом. Это может помочь определить пациентов, которые получат пользу от иммунотерапии. Исследования возглавил Ци Цао, Ph.D., доцент урологии.

Изучение трансляционной регуляции, связанной с раком

Учёные обнаружили ранее неизвестную роль белка EZH2, который важен для регуляции развития и прогрессии рака (Nature Cell Biology).

EZH2 — известный онкоген в солидных опухолях и репрессор транскрипции. Однако механизмы его роли в онкогенезе оставались неясными.

Используя рибосомное профилирование, исследователи обнаружили, что EZH2 в раковых клетках регулирует два ключевых процесса: нарушает один тип метилирования и снижает специфическую форму инициации трансляции на рибосоме. Это «неканоническая» функция EZH2 на трансляционном уровне.

Выводы указывают на двойную роль EZH2 в регуляции транскрипции и трансляции, что способствует прогрессированию рака, ускоряя функции рибосом.

Таргетинг EZH2 путём устранения его неметилтрансферазных функций может быть эффективным терапевтическим подходом для лечения солидных опухолей (например, рака простаты и молочной железы). Текущие стратегии, направленные на ингибирование лизин-метилтрансферазной активности EZH2, не полностью подавляют прогрессирование солидных опухолей.

Гены со сплайсингом экзитронов как драйверы рака

Гены, обогащённые сплайсингом экзитронов (EIS), могут действовать как драйверы развития рака и служить перспективными терапевтическими мишенями (Molecular Cell).

EIS — альтернативный тип сплайсинга РНК, при котором сохраняются некоторые интроны, обычно вырезаемые. Это создаёт «скрытый интрон» — экзитрон, что приводит к изменению структуры и функции белка и может имитировать результат генетических изменений.

Проанализировав данные секвенирования транскриптома 10 000 образцов 33 типов рака, учёные обнаружили, что EIS затрагивает 63% человеческих кодирующих генов, причём 95% этих событий являются опухолеспецифичными. Это значительно расширяет предыдущие данные о 4% генов с EIS.

Гены, обогащённые значимо сплайсированными по экзитронам генами (SEGs), были взаимоисключающими со значимо мутировавшими генами при раке. Анализ выявил ген NEFH как новый супрессор опухолей при раке простаты.

Поскольку EIS может генерировать опухолевые неоантигены, бремя EIS-производных неоантигенов является кандидатом в предикторы ответа на иммунотерапию рака. Это может помочь идентифицировать пациентов для иммунотерапии.

Большинство SEGs остаются малоизученными. Следующие шаги — систематическая характеристика их функций и экспериментальное подтверждение распознавания T-клетками выявленных неоантигенов.