Как вирусы летучих мышей управляют гибелью клеток и воспалением у человека

Исследование учёных Индийского института науки (IISc) раскрывает механизмы регуляции гибели клеток вирусами, такими как SARS-CoV-2, и объясняет, почему летучие мыши и люди по-разному реагируют на уловки этих вирусов, манипулирующих защитой хозяина.

Статья опубликована в журнале iScience.

Вирусы зоонозного происхождения представляют серьёзную угрозу для здоровья человека. Летучие мыши и птицы — одни из основных резервуаров для многих патогенных вирусов с потенциалом зоонозной передачи. Попадая в организм человека, эти вирусы могут вызывать как лёгкие, так и тяжёлые заболевания.

Гибель клеток хозяина после вирусной инфекции — это защитная стратегия для ограничения распространения вируса и запуска иммунного ответа. Однако неконтролируемая гибель клеток может привести к чрезмерному повреждению тканей и тяжести заболевания. Учёные стремились выяснить, как зоонозные вирусы, происходящие от летучих мышей, манипулируют организмом человека, вызывая избыточную гибель клеток и повреждение тканей.

Исследование под руководством Кесаварданы Саннулы, доцента кафедры биохимии, показало, как такие вирусы имитируют компоненты системы гибели клеток хозяина. Учёные сосредоточились на белковых мотивах, называемых RIP-гомотипическими взаимодействующими мотивами (RHIM), которые регулируют гибель клеток и воспаление.

Некоторые вирусы, происходящие от летучих мышей, содержат аналоги этих RHIM. Например, SARS-CoV-2 содержит белок Nsp13 — фермент, критически важный для репликации вируса, — у которого есть RHIM, похожий на человеческий.

Исследователи обнаружили, что Nsp13 способствует мощной активации гибели человеческих клеток; мутация RHIM в Nsp13, напротив, повышала выживаемость клеток.

Выяснилось, что Nsp13 действует синергетически с белками хозяина ZBP1 и RIPK3, чтобы активировать гибель клеток. Это, возможно, способствует респираторным повреждениям и прогрессированию болезни при COVID-19. Также учёные обнаружили, что сегменты РНК в Z-конформации (Z-РНК) в геноме вируса запускают опосредованную Nsp13 гибель клеток.

Поскольку летучие мыши экспрессируют белки RHIM, похожие на человеческие, они могут служить источником для мутации и эволюции RHIM-мимикрии вирусов. Интересно, что у летучих мышей, несмотря на наличие вирусов с RHIM-мимикрией, наблюдаются более лёгкие клинические симптомы и меньшее повреждение тканей по сравнению с людьми. Чтобы понять эту загадку, авторы проверили, регулирует ли Nsp13-RHIM гибель клеток летучих мышей и как.

«Сначала мы были разочарованы, увидев, что Nsp13 также может активировать гибель клеток у летучих мышей, как и у людей. Позже мы обнаружили, что гибель клеток летучих мышей по своей природе предпочтительно невоспалительная и не зависит от Nsp13-RHIM, возможно, её достаточно, чтобы очистить нишу для репликации вируса, но не вызвать сильного воспаления», — говорит Санчита Мишра, первый автор и аспирант лаборатории Кесаварданы.

Эти данные о том, как по-разному регулируется гибель клеток у летучих мышей и людей, дают ключ к пониманию, почему некоторые патогенные вирусы переносятся летучими мышами легко, но вызывают более тяжёлые заболевания у людей.

«Nsp13 был привлекательной терапевтической мишенью для остановки репликации SARS-CoV-2, но пока с очень небольшим успехом. Нацеливание на функцию RHIM в гибели клеток, опосредованную Nsp13, может быть лучшей стратегией для смягчения повреждения тканей и воспаления, вызванного SARS-CoV-2. Это то, что мы сейчас исследуем», — говорит Кесавардана, ведущий автор исследования.

«Понимание фундаментальных различий в клеточных ответах на вирусы у летучих мышей и людей имеет решающее значение для подготовки к пандемиям, вызванным такими зоонозными вирусными инфекциями».