Ученые обнаружили потенциальную стратегию лечения гриппа A

Исследователи из Scripps Research и Janssen Research & Development LLC обнаружили перорально активную малую молекулу, нейтрализующую вирусы гриппа A группы 1 — наиболее распространенные штаммы. Потенциальную терапию нашли в большой химической библиотеке, а затем оптимизировали ведущие соединения, получив JNJ-4796. Его эффективность против гриппа доказали на мышах.

Молекула имеет потенциал для воздействия на различные штаммы и подтипы вируса гриппа. Вирусы гриппа A типа 1 ответственны не только за многие сезонные штаммы, но и за пандемические, такие как H1N1 и H5N1.

Ежегодно грипп поражает 5–20% населения США, приводя к более чем 200 000 госпитализаций и 36 000 смертей. Штаммы вируса гриппа A делятся на группы 1 и 2, а затем на подтипы. Антитела часто распознают лишь несколько похожих штаммов. Однако десять лет назад команда, включая Яна Уилсона, описала «супер-антитело» CR6261, выделенное из организма здорового человека. Оно распознавало часть вируса — стебель гемагглютинина (HA), который присутствует у многих штаммов гриппа.

С тех пор ученые пытались использовать такие широко нейтрализующие антитела (bnAbs) для создания универсальных вакцин и методов лечения. Но антитела — это крупные молекулы, которые можно вводить только инъекционно, что непрактично для домашнего лечения. Более практичным препаратом, по мнению Уилсона, стала бы малая молекула, распознающая стебель HA так же, как антитело.

В 2017 году коллабораторы создали искусственный пептид, связывающийся с тем же участком стебля HA, что и CR6261, используя данные о связывании других bnAbs (FI6v3 и CR9114). В новой работе, опубликованной в Science, использован иной подход к имитации действия антитела.

Ученые обратились к библиотеке из более чем 500 000 лекарственно-подобных молекул. В высокопроизводительном эксперименте они проверили, могут ли какие-либо соединения вытеснить небольшой белковый мимик HB80.4 антитела CR6261 со стебля HA вируса гриппа типа 1. Это указывало бы на связывание молекул с тем же участком вируса. Несколько молекул дали положительный результат. Их оптимизация для улучшения связывания и фармакокинетических свойств привела к созданию JNJ-4796 — наиболее перспективного ингибитора. Структурные исследования в лаборатории Уилсона показали, как JNJ-4796 связывается со стеблем HA, близко имитируя связывание bnAb CR6261.

Команда показала, что когда мышам давали JNJ-4796 в течение семи дней, начиная за день до заражения 25-кратной летальной дозой вируса H1N1, выжили 100% мышей. Более того, при инкубации JNJ-4796 с эпителиальными клетками человеческих бронхов (клетками дыхательных путей, поражаемыми при гриппе) уровень вируса в ткани через 96 часов после заражения значительно снизился.

Хотя текущая версия JNJ-4796 нацелена на стебель HA вирусов гриппа A группы 1, исследование раскрыло структурную информацию о связывании молекулы. Это показывает, какие изменения потенциально могут расширить ее действие на другие штаммы гриппа. Работа указывает на потенциальную стратегию лечения гриппа A, но исследование доклиническое, и для реализации подхода необходимы дальнейшие работы.

Новое исследование не только указывает путь к дизайну новых препаратов против гриппа, но и открывает двери для создания других противовирусных лекарств с помощью аналогичного подхода, вдохновленного антителами.

Молекула служит доказательством принципа, что разработка лекарств, направляемая антителами, может работать. Этот подход теперь можно применить ко множеству других вирусов.

Особенно полезным было бы изучить таким же образом ВИЧ и Эболу, для которых известны нейтрализующие антитела. В то время как антитела могут стоить тысячи долларов за дозу, малые молекулы дешевле, стабильнее при хранении и могут быть разработаны в виде пероральных препаратов, что удобнее для пациентов. Требуются дальнейшие исследования.