Учёные открыли новый способ подавления ключевого фактора роста рака и других мутировавших генов
Исследователи из CU Boulder открыли новый способ ингибирования наиболее часто мутировавшего гена, лежащего в основе роста человеческих опухолей, открывая путь к новым терапевтическим стратегиям против рака и множества других заболеваний.
Открытие, опубликованное 5 апреля в журнале Cell Reports, знаменует важный шаг вперёд в продолжающемся десятилетиями поиске способов воздействия на факторы транскрипции (ТФ) — печально известный своей сложностью для блокирования класс белков, которые при мутации или дисрегуляции могут нарушать функцию клеток и вызывать болезни.
«Этот класс белков представляет одну из наиболее важных терапевтических мишеней в биомедицине», — заявил старший автор, профессор биохимии Дилан Татжес. «Мы предлагаем совершенно новую стратегию блокирования функции фактора транскрипции, которая может иметь широкое применение при многих заболеваниях, включая и выходя за рамки рака».
В организме человека существует более 1500 факторов транскрипции, каждый из которых отвечает за связывание с определёнными последовательностями в ДНК и транскрибирование или «декодирование» генетического плана организма, чтобы дать клетке инструкции к действию.
Разные ТФ действуют в разных типах клеток (мышечных, кожных, кровяных и т.д.), регулируя всё — от воспаления и метаболизма холестерина до заживления ран и контролируемой гибели клеток, что является ключом к подавлению рака.
Когда ТФ мутирует, эти инструкции могут нарушиться, превращая полезный белок во вредный, «как Джекил и Хайд», — сказал Татжес.
Например, мутации в факторе транскрипции p53, который является предметом данного исследования, могут изменить его функцию с подавления опухоли на её стимулирование.
Годы учёные стремились разработать методы ингибирования мутировавших факторов транскрипции. Поскольку все они молекулярно схожи в областях, связывающихся с ДНК, воздействие на один может косвенно затронуть другие, нарушая нормальные функции клеток. Факторы транскрипции также содержат участок, называемый активационным доменом, который структурно неупорядочен, что затрудняет создание молекулы для его блокировки.
«К сожалению, несмотря на огромный потенциал и годы усилий, терапевтическое воздействие на факторы транскрипции в значительной степени оказалось неразрешимой задачей», — отметил Татжес.
Многообещающий обходной путь
Татжес и команда учёных, включая профессора химии Калифорнийского университета в Беркли Аланну Шепартц, годами разрабатывали обходной путь.
Они задались целью селективно ингибировать p53, который присутствует в клетках всех типов и играет критическую роль в развитии человека и реакции организма на стресс.
Для этого вместо того, чтобы воздействовать на сам p53, они нацелились на 26-субъединичный комплекс под названием Медиатор. Медиатор присоединяется к p53 и другим факторам транскрипции, служа мостом между ними и ферментом, который декодирует участки генетического плана организма. По сути, фактор транскрипции должен «вкликнуться» в Медиатор, как ключ в замок, что затем активирует процесс декодирования.
В лабораторных исследованиях на человеческих раковых клетках учёные обнаружили, что при применении нового пептида, который они разработали на основе активационного домена p53, они могут предотвратить работу p53. Команда показала, что пептид работает, блокируя «вклинивание» p53 в Медиатор, подобно заклиниванию замка до того, как в него можно вставить настоящий ключ (сам p53).
«Целью на протяжении десятилетий было прямое воздействие на факторы транскрипции лекарствами, — сказал Татжес. — Здесь мы нашли способ получить функциональный эквивалент, фактически не воздействуя на фактор транскрипции, а вместо этого воздействуя на Медиатор. И, что важно, это не оказывает негативного влияния на другие факторы транскрипции в клетке».
Татжес подчеркнул, что эта работа является исследованием концепции, и необходимо провести гораздо больше исследований, прежде чем такая стратегия сможет быть внедрена в клиническую практику.
В конечном итоге, по его словам, этот подход может быть применён ко многим другим ТФ, которые вовлечены в развитие болезней, открывая путь к новым стратегиям лечения всего — от сердечных заболеваний до неврологических расстройств.
Уникальный метод, который они использовали — использование активационного домена фактора транскрипции в качестве отправной точки вместо скрининга тысяч соединений — также может привести к более быстрым и дешёвым способам разработки новых кандидатов в терапевтические средства.
«Методы, которые мы здесь обсуждаем, потенциально могут быть применены к любому заболеванию, в основе которого лежит аномальная функция фактора транскрипции», — заключил Татжес.