Открыт новый генетический сенсор метилирования ДНК
Метилирование ДНК — это процесс присоединения метильной группы к цитозиновому основанию молекулы ДНК, являющийся основным способом эпигенетической маркировки. Эпигенетические модификации могут действовать как переключатели, регулируя экспрессию генов и помогая создавать разнообразные типы клеток без изменения самой последовательности ДНК.
Поддержание паттерна метилирования ДНК критически важно для правильной и стабильной работы каждого типа клеток. Однако это непростая задача: паттерн метилирования может меняться со временем, что связано с различными заболеваниями.
Одно из них — редкое генетическое состояние под названием синдром иммунодефицита, центромерной нестабильности и аномалий лица (ICF-синдром). Известно, что его вызывают мутации в гене CDCA7, но молекулярная функция этого гена оставалась малоизученной.
Исследователи из лаборатории Фунабики в Университете Рокфеллера в сотрудничестве с учёными из Токийского университета и Университета Йокогамы обнаружили уникальную функциональную особенность CDCA7: он действует как сенсор гемиметилирования у эукариот. Это важное открытие, поскольку долгое время считалось, что обнаружение гемиметилирования осуществляется исключительно белком UHRF1. Результаты опубликованы в Science Advances.
«Это невероятное открытие, — говорит соавтор Изабель Вассинг. — Понимание того, что CDCA7 также действует как сенсор, объясняет, почему его мутация приводит к таким заболеваниям, как ICF-синдром, и заполняет большой пробел в области эпигенетики».
Две ступени одного процесса
Во время репликации ДНК метильные группы не копируются автоматически на вновь синтезированную цепь, что создаёт временное состояние гемиметилирования: старая (родительская) цепь ДНК метилирована, а новая — нет. Это сигнал о необходимости восстановления метилирования.
Обнаружение гемиметилирования UHRF1 — критически важный первый шаг; затем этот белок рекрутирует и активирует ДНК-метилтрансферазу DNMT1, которая наносит метильную метку на новую цепь ДНК. У клетки есть строгий дедлайн: если состояние гемиметилирования не будет распознано до следующего раунда репликации, эпигенетическая метильная метка будет утрачена навсегда.
Ранее лаборатория Фунабики показала, что CDCA7 образует комплекс с белком, кодируемым геном HELLS (мутации в нём также вызывают ICF-синдром). HELLS является ремоделером нуклеосом, который может временно разворачивать ДНК с нуклеосомы.
«Мы предположили, что комплекс CDCA7-HELLS важен для преодоления барьера компактного гетерохроматина и обеспечения доступа к молекуле ДНК для нанесения метилирования, — объясняет Фунабики. — Но существует много разных ремоделеров нуклеосом, способных открыть ДНК. Оставалось загадкой, почему только комплекс CDCA7-HELLS напрямую связан с поддержанием метилирования ДНК. Теперь, когда мы показали, что CDCA7 специфически рекрутирует HELLS к гемиметилированной ДНК, у нас наконец есть объяснение».
Новая модель: передача сигнала
Согласно новой модели, CDCA7 распознаёт гемиметилированную ДНК в хроматине и рекрутирует HELLS к этому сайту. HELLS, как ремоделер нуклеосом, сдвигает нуклеосому в сторону, открывая сайт гемиметилирования для UHRF1.
Такая «передача эстафеты» в обнаружении гемиметилирования указывает на то, что CDCA7 лучше справляется с этой задачей в плотном гетерохроматине, чем UHRF1. Это также объясняет, зачем клетке нужны два разных сенсора.
«Для обнаружения гемиметилирования эти сенсоры должны напрямую и избирательно связываться с гемиметилированным субстратом ДНК, — говорит Вассинг. — CDCA7, судя по всему, уникальным образом способен делать это, пока ДНК обёрнута вокруг нуклеосомы. Без него UHRF1 был бы «слеп» к сигналу гемиметилирования внутри нуклеосомных частиц».
Это новое понимание может помочь прояснить механизмы заболеваний, вызванных нарушением метилирования. В будущем учёные планируют исследовать функции сенсоров гемиметилирования за пределами поддержания метилирования ДНК.
«Поскольку известно, что некоторые хромосомные области сохраняют статус гемиметилирования, их распознавание CDCA7 может играть гораздо более широкую роль в регуляции генов и организации хромосом, — говорит Фунабики. — Это захватывающая возможность».