Ученые сделали шаг к расшифровке гистонового кода
Исследователи из Медицинской школы Университета Эмори определили структуры двух ферментов, которые модифицируют гистоны — белки, напоминающие катушки, вокруг которых внутри клетки наматывается ДНК.
Структуры дают представление о том, как упаковка ДНК так же важна и сложна, как и сама информация в ДНК, и как эти ферменты являются частью системы инспекторов, следящих за порядком упаковки.
Результаты опубликованы на этой неделе в журнале Nature Structural and Molecular Biology.
Команда ученых под руководством Сяодуна Чена, PhD, профессора биохимии в Эмори, использовала рентгеновские лучи для изучения архитектуры двух ферментов: PHF8 и KIAA1718. Эти ферменты известны как гистоновые деметилазы, поскольку они удаляют метильные группы (химические модификации белка) с гистонов.
Мутации в гене, кодирующем один из ферментов, PHF8, вызывают одну из форм наследственной умственной отсталости. Понимание работы PHF8 может помочь врачам лучше понять или даже предотвратить это состояние.
Многие биологи считают, что модификации на гистонах представляют собой код, аналогичный генетическому. В зависимости от структуры гистонов доступ к ДНК в ядре может быть ограниченным или относительно свободным. Идея в том, что модификации сообщают ферментам, действующим на ДНК, ценную информацию о том, как получить к ней доступ.
«Эта работа представляет собой шаг к раскрытию молекулярной основы того, как деметилазы обрабатывают множественные сигналы на гистонах», — говорит Паула Фликер, PhD, курирующая гранты по клеточной сигнализации в Национальном институте общих медицинских наук NIH.
Чтобы понять роль гистоновых деметилаз в клетке, Чен предлагает представить клетку как библиотеку с тысячами книг.
«Чтобы найти конкретную книгу в библиотеке, вам нужны указатели, рассказывающие, как организованы стеллажи. Аналогично, механизму, считывающему ДНК, нужно руководство, чтобы попасть в нужное место».
Гистоны имеют сердцевину, вокруг которой оборачивается ДНК, и гибкие «хвосты», выступающие за её пределы. Клеточные ферменты присоединяют к гистоновым хвостам различные «колокольчики и свистки» — метильные группы лишь один из них — чтобы напомнить клетке, как обращаться с соответствующей ДНК.
Метильные группы означают разное в зависимости от их положения на гистоне. Кроме того, модификации варьируются от клетки к клетке. Например, в мозге модификации на определенном гене могут сигнализировать: «этот ген следует часто считывать», а в мышце другой набор модификаций скажет: «храни молчание».
«Что делают эти ферменты — они следят, чтобы все указатели были согласованы друг с другом. Если указатель стоит не на своем месте, они его удаляют».
PHF8 и KIAA1718 каждый состоят из двух присоединенных модулей. Один модуль (называемый PHD) захватывает гистоновый хвост с метильной группой на нем, в то время как другой модуль (Jumonji) удаляет метильную группу из другого места на том же хвосте.
Ученым ранее была известна структура метил-связывающего и метил-удаляющего модулей по отдельности. Новым является понимание того, как модули соединены и как одна часть регулирует другую, говорит Чен.