Метильные метки на РНК инактивируют X-хромосому у самок

Добавление химической метки (метильной группы) на молекулу РНК XIST является ключевым переключателем, который инактивирует одну X-хромосому в каждой клетке, обеспечивая здоровое развитие у всех самок млекопитающих. Исследование учёных Weill Cornell Medicine, опубликованное 7 сентября в Nature, может открыть новые пути для разработки методов лечения X-сцепленных хромосомных заболеваний у женщин, таких как синдром Ретта.

Все клетки самок млекопитающих содержат две X-хромосомы, но для правильного функционирования и развития клетки необходима только одна. Чтобы обеспечить правильный уровень экспрессии генов, одна из хромосом случайным образом инактивируется в каждой клетке во время эмбрионального развития и остаётся неактивной на протяжении всей жизни организма.

Процесс инактивации запускается длинной некодирующей РНК XIST, которая прикрепляется к X-хромосоме. Исследователи показали, что для выполнения своей функции XIST должна быть активирована путём добавления метильных групп по всей длине молекулы РНК.

«XIST прикрепляется в различных точках вдоль X-хромосомы, заглушая гены, расположенные на ней. Но то, как именно РНК XIST способна заглушать гены, оставалось загадкой. Наше исследование показало, что XIST не функциональна, пока к ней не присоединены метильные группы. Они действуют как сайты стыковки для рекрутирования белков, которые запускают каскад событий, ведущих к инактивации X-хромосомы», — пояснил старший автор работы доктор Сэми Джеффри.

В более раннем исследовании (2012 г.) учёные обнаружили, что метилирование — обычная черта многих РНК в клетке. Особенно их удивило необычно высокое количество метильных групп в XIST.

Используя человеческие и мышиные клетки, исследователи изучили, что произойдёт, если лишить клетку возможности метилировать XIST. Клетки, которые не могли метилировать XIST, оказались не способны проводить инактивацию X-хромосомы.

Также был обнаружен белок DC1, который связывается с каждой метильной группой на XIST и позволяет ей подавлять X-хромосому. Удаление DC1 из клеток приводило к тому, что XIST теряла способность выключать хромосому.

«Процесс подавления X-хромосомы — это каскад. Метилирование XIST — это переключатель, который запускает процесс, рекрутируя DC1, а затем и белки, инактивирующие X-хромосому», — отметил первый автор исследования Дипак Патил.

Понимание механизма инактивации может помочь в разработке терапии для заболеваний, вызванных мутациями генов на X-хромосоме. Во многих случаях у женщин с такими заболеваниями (например, с синдромом Ретта) нормальная хромосома оказывается подавлена, а мутированная — активна.

«Если мы поймём, как нормальная X-хромосома выключается, мы сможем начать выяснять, как её снова включить и заставить организм производить необходимые белки. Мы надеемся заблокировать метилирование XIST, чтобы восстановить экспрессию генов при синдроме Ретта и подобных генетических заболеваниях у женщин, сцепленных с X-хромосомой», — заключил Джеффри.