Биологи раскрыли ещё одну тайну образования петель в ДНК
Учёные обнаружили новый ключевой механизм, объясняющий, как ДНК образует петли и упаковывается внутри клеточного ядра. Этот точный метод «упаковки» может влиять на экспрессию генов.
Исследование биологов из Университета Эмори, опубликованное в журнале Science, показывает, что процесс, известный как гемиметилирование, играет роль в специфическом образовании петель ДНК. Учёные также доказали, что гемиметилирование поддерживается целенаправленно, а не возникает из-за случайных ошибок, как считалось ранее, и передаётся через поколения человеческих клеток.
«Мы обнаружили, что для того, чтобы белок CTCF образовывал петли в ДНК, рядом с ним должна находиться гемиметилированная ДНК, — говорит биолог Виктор Корсес, в лаборатории которого проводилось исследование. — Ранее никто не видел, что гемиметилированная ДНК имеет функцию».
Хроматин состоит из CTCF и других белков, а также ДНК и РНК. Одна из его функций — складывать и упаковывать ДНК в более компактные структуры. Всё больше данных свидетельствует, что этот процесс сворачивания важен не только для размещения ДНК в ядре клетки, но и влияет на нормальную экспрессию генов или её нарушения.
Лаборатория Корсеса специализируется на эпигенетике — изучении наследуемых изменений функции генов (включая сворачивание хроматина), которые не затрагивают саму последовательность ДНК.
Например, метилирование ДНК может модифицировать активность ДНК, добавляя метильные группы к обеим цепям двойной спирали в сайтах определённых пар оснований. Этот процесс обратим через деметилирование.
При делении клетки копируют свою ДНК. Для этого им необходимо расплести две цепи ДНК и разделить их. Каждая родительская цепь затем реплицирует дочернюю цепь.
«Когда клетки делятся, важно, чтобы они сохраняли одинаковый паттерн метилирования для обеих цепей», — отмечает Корсес, подчёркивая, что изменённые паттерны метилирования связаны с раком и другими заболеваниями.
Гемиметилирование предполагает добавление метильной группы к одной цепи спирали ДНК, но не к другой. Некоторые исследователи, наблюдавшие этот процесс, предполагали, что видят его сразу после деления клетки, до того как она успевает полностью реплицировать дочернюю цепь. Другая теория заключалась в том, что гемиметилирование — результат случайных ошибок в процессе метилирования.
Чэньхуань Сюй, постдок в лаборатории Корсеса, разработал новые экспериментальные методы для картирования метилома ДНК. Эти методы позволили в реальном времени наблюдать гемиметилирование на ДНК в человеческих клетках до, во время и после деления клетки, а также отслеживать его по мере репликации клеток.
«Если родительская ДНК была гемиметилирована, дочерняя ДНК также была гемиметилирована в том же месте генома, — говорит Корсес. — Этот процесс не случаен и сохраняется от одного клеточного поколения к другому в течение недель».
Исследователи обнаружили, что гемиметилирование происходит только рядом с сайтами связывания CTCF — основного белка, участвующего в организации ДНК в петли. «Если мы убирали гемиметилирование, CTCF не образовывал петли. Каким-то образом гемиметилирование позволяет CTCF создавать петли», — объясняет Корсес.
Также было замечено, что когда CTCF образует петлю, он делает это, связываясь впереди, продвигаясь вперёд по последовательности ДНК.
«Исследования показывают, что некоторые нарушения связаны со связыванием CTCF — либо с мутациями в самом белке, либо с последовательностью ДНК, с которой он связывается, — заключает Корсес. — Всё возвращается к истории о том, насколько важны эти петли для трёхмерной организации хроматина и как эта организация влияет на экспрессию генов».