Ученые определили структуру нового фермента, связанного с ростом клеток и раком

Исследовательская группа из Калифорнийского университета в Риверсайде обнаружила структуру нового фермента, модифицирующего РНК, — ZCCHC4, и определила механизм, контролирующий, как этот фермент распознает свой субстрат.

ZCCHC4 влияет на пролиферацию клеток и связан с онкологическими заболеваниями. Он уникальным образом вносит один тип модификации РНК, N6-метиладенозин (m6A), в рибосомы — клеточные органеллы, состоящие из молекул РНК и белка.

Исследование, опубликованное в Nature Communications, объясняет, как белковые механизмы в клетках регулируются для нацеливания на молекулы РНК для модификации m6A.

Джикуй Сонг, доцент кафедры биохимии, руководивший исследованием, пояснил, что ZCCHC4 контролирует синтез белка и пролиферацию клеток, внося модификацию m6A в рибосомы. Он добавил, что ZCCHC4 сверхэкспрессируется в опухолях, связанных с гепатоцеллюлярной карциномой — наиболее распространенным типом первичного рака печени.

«Это первый случай, когда кому-либо удалось определить кристаллическую структуру ZCCHC4, — сказал Сонг. — Наше открытие может быть использовано для разработки лекарств на основе структуры против рака и приведет к лучшему пониманию того, как m6A, модификация, связанная с многочисленными биологическими процессами, устанавливается на рибосомальной РНК».

Модификация m6A в последние годы привлекает огромное внимание из-за важной роли, которую она играет в метаболизме и биологии РНК. Однако то, как эта модификация динамически программируется и распределяется в клетках, остается плохо изученным.

«Структура ZCCHC4 дает понимание того, как этот фермент настроен на специфическое действие на "28S рибосомную РНК"», — сказал Сонг, отметив, что рибосома собирается из субъединиц разного размера. 28S рибосомная РНК относится к РНК-компоненту в 28S рибосомной субъединице. «Теперь мы понимаем, что этот фермент контролируется механизмом "аутоингибирования", который наблюдается во многих других клеточных процессах».

Чтобы определить структуру ZCCHC4, команда Сонга сначала создала ферментативно активный и структурно жесткий фрагмент ZCCHC4. Затем исследователи заставили этот белок кристаллизоваться. Наконец, они провели дифракцию кристаллов с помощью рентгеновских лучей и проанализировали данные, что привело к окончательному открытию структуры ZCCHC4.

В прошлом году лаборатория Сонга определила кристаллическую структуру фермента, который играет ключевую роль в метилировании ДНК — процессе добавления метильных групп к молекуле ДНК.

Далее исследовательская группа продолжит изучение того, как создаются различные модификации ДНК и РНК в клетках, что имеет серьезные последствия для здоровья и болезней.