Кооперативные моторные белки убивают раковые клетки при двойном ингибировании
Исследователи из Университета Осаки совместно с Массачусетским технологическим институтом открыли новый молекулярный механизм, лежащий в основе выравнивания хромосом во время деления клетки. Исследование, опубликованное в Cell Reports, показывает, что два моторных белка, KIF18A и CENP-E, действуют совместно для обеспечения правильной конгрессии хромосом. Примечательно, что одновременное ингибирование этих белков избирательно убивает раковые клетки, что указывает на перспективный терапевтический путь.
Точная сегрегация хромосом необходима для здорового деления клетки; её нарушение ведёт к хромосомной нестабильности — отличительному признаку рака. Хотя кинетохор, белковый комплекс на хромосомах, координирует этот процесс, перекрывающиеся функции многих белков затрудняли выяснение точных механизмов.
Используя полногеномный CRISPR-скрининг в клетках с лёгким дефектом кинетохора (хромосомной структуры, к которой крепится сортирующий аппарат) из-за мутации CENP-C, исследователи идентифицировали KIF18A как ген, потеря которого вызывала синтетическую летальность с мутацией CENP-C.
Дальнейший анализ показал, что этот дефект кинетохора был вызван сниженной активностью CENP-E, что указывает на кооперацию KIF18A и CENP-E ниже по сигнальному пути от CENP-C для обеспечения выравнивания хромосом на ранней стадии. Было обнаружено, что раковые клетки с естественно низким уровнем CENP-E высокочувствительны к ингибированию KIF18A, а комбинированное ингибирование обоих белков эффективно вызывало гибель клеток.
Исследовательская группа использовала уникальную клеточную линию с частично дефектным кинетохором для поиска генетических уязвимостей. Они обнаружили, что эти клетки погибали при нарушении работы гена KIF18A. Дальнейшее исследование показало, что в этих клетках также был снижен уровень другого моторного белка, CENP-E.
Исследование продемонстрировало, что KIF18A и CENP-E работают вместе, чтобы обеспечить правильное выравнивание хромосом в центре клетки. В нормальных клетках, если функция одного белка нарушена, другой часто может компенсировать потерю. Однако когда оба белка функционально ослаблены, выравнивание хромосом полностью нарушается, что ведёт к гибели клетки. Ключевым открытием стало то, что раковые клетки, чувствительные к ингибиторам KIF18A, естественным образом имеют низкий уровень CENP-E, что объясняет высокую эффективность этих препаратов в конкретных случаях.
Исследование предполагает, что некоторые раковые клетки становятся особенно уязвимыми при низком уровне белка CENP-E. Это означает, что измерение уровня CENP-E может помочь выявить виды рака, которые хорошо реагируют на препараты, блокирующие другой белок, KIF18A. Результаты также указывают на то, что комбинация препаратов, воздействующих на эти два белка, может повысить эффективность лечения рака.
«Мы не только раскрыли детальные механизмы сегрегации хромосом, но и применили эти открытия для эффективного уничтожения раковых клеток, подчеркнув, что такие таргетные терапии должны быть основаны на фундаментальных исследованиях», — говорит старший автор работы профессор Тацуо Фукагава.