Ученые создали новую систему направленной деградации белков для точного контроля над собственными белками клетки

Исследователи из Broad Institute (MIT и Гарвард) использовали платформу непрерывной эволюции PACE для создания компактных дегронов — белковых меток, которые вместе с малыми молекулами-«клеями» запускают разрушение целевых белков клеточной системой протеолиза.

Суть метода

• Проблема: Существующие метки для деградации белков часто слишком велики, чтобы встроить их в гены, кодирующие собственные белки клетки, или вызывают неспецифичное разрушение.
• Решение: С помощью PACE ученые эволюционировали небольшой цинковый палец (белковый структурный мотив), способный связываться с белком церублоном — ключевым компонентом пути деградации. Полученный дегрон SD40 состоит всего из 36 аминокислот.
• Внедрение в геном: Используя технологию прайм-редактирования, команда встроила SD40 в геном человеческих клеток, пометив два разных нативных белка.
• Запуск деградации: Добавление инертной молекулы PT-179 (производное талидомида) вызывает образование трёхкомпонентного комплекса SD40–церублон–PT-179, что приводит к быстрому разрушению целевого белка — уже через минуты. Нецелевые белки при этом не затрагиваются.

Научные insights

• Структура комплекса: Криоэлектронная микроскопия показала, что в комплексе с SD40 и PT-179 церублон находится в «закрытой» конформации. Дегрон, по-видимому, удерживает два конца рецептора вместе, что может быть необходимо для передачи сигнала на деградацию.
• Универсальность платформы: Метод также позволил эволюционировать дегрон, работающий с церублоном мышиных клеток, что важно для исследований на модельных животных.

Значение и перспективы

Новая система позволяет точечно и быстро удалять нативные белки, сохраняя их естественный геномный контекст и регуляцию. Это мощный инструмент для:

• Валидации терапевтических мишеней.
• Изучения функции белков в физиологических условиях.
• Эволюции новых молекулярных комплексов для исследований.

Исследование опубликовано в журнале Science.