Новый метод направленной деградации белков для борьбы с раком

Ученые Northwestern Medicine разработали новый, более точный метод для таргетирования белков, связанных с определенными типами рака. Исследование опубликовано в Nature Chemical Biology.

Традиционные низкомолекулярные ингибиторы, нацеленные на белки, способствующие росту рака и устойчивости к лечению, работают лишь для части белков. Многие белки, такие как факторы транскрипции или белки с несколькими функциональными доменами, сложно полностью инактивировать таким способом.

Альтернативной стратегией является направленная деградация белков (TPD). Она использует малые молекулы (например, PROTACs — химеры, нацеленные на протеолиз) для направления целевых белков к клеточной системе деградации, что приводит к их полному удалению. Этот подход может работать каталитически, потенциально снижая необходимую терапевтическую концентрацию препарата.

Большинство известных случаев TPD опосредованы двумя лигазами E3: CRBN и VHL. Чтобы расширить терапевтический потенциал метода, ученые с помощью CRISPR-скрининга обнаружили, что лигаза FBXO22 также способна эффективно опосредовать деградацию белков в культивируемых раковых клетках под действием PROTAC.

Используя новый разработанный соединения, ученые направили FBXO22 на деградацию нескольких белков, связанных с лейкемией и раком молочной железы, включая BRD4 и EML4-ALK. Эксперименты подтвердили успешную деградацию этих белков в раковых клетках.

Поскольку во многих типах рака наблюдается повышенная экспрессия FBXO22, использование этой лигазы для TPD может стать перспективным подходом для избирательного воздействия на раковые клетки с потенциальным снижением токсичности для здоровых клеток.

В дальнейших исследованиях ученые планируют продолжать открывать новые лигазы E3, способные поддерживать TPD, и изучать их потенциал для деградации болезнетворных белков в различных патологических контекстах.