Новый уровень детализации в таргетной деградации белков для борьбы с «неподдающимися» болезнями

Исследователи из Университета Данди с беспрецедентной детализацией раскрыли механизм работы молекул-деградеров белков, которые можно использовать для борьбы с ранее считавшимися «неподдающимися» лечению заболеваниями, включая рак и нейродегенеративные болезни.

Молекулы-деградеры белков знаменуют революцию в открытии лекарств: более 50 препаратов этого типа сейчас проходят клинические испытания для пациентов с заболеваниями, для которых нет других вариантов лечения.

Центр таргетной деградации белков (CeTPD) в Университете Данди — один из мировых лидеров в исследованиях того, как работают деградеры и как их можно наиболее эффективно использовать для создания нового поколения лекарств.

Используя технику крио-электронной микроскопии (cryo-EM), аспирантка Шарлотт Кроу и доктор Марк Накэсон получили возможность увидеть, как биомолекулы движутся и взаимодействуют друг с другом. Метод включает мгновенную заморозку белков и использование сфокусированного пучка электронов и высокочувствительной камеры для получения миллионов 2D-изображений белка. С помощью сложного программного обеспечения и моделей искусственного интеллекта (AI) исследователи создали 3D-снимки деградеров в действии.

Исследование, опубликованное в журнале Science Advances, ожидается как знаковый вклад в область TPD и убиквитиновых механизмов.

«Мы достигли уровня детализации, на котором можем видеть, как эти деградеры белков работают и могут быть развернуты для рекрутирования болезнетворного белка и попадания в "яблочко" в молекулярных терминах», — сказала Шарлотт Кроу.

Молекулы-деградеры работают принципиально иначе, чем обычные лекарства. Белки имеют размер в несколько нанометров (миллиардная доля метра), и до недавнего времени увидеть их в действии было невозможно.

«Теперь мы смогли создать движущееся изображение того, как всё это происходит, что означает, что мы можем более специфично контролировать процесс с невероятным уровнем детализации», — добавила Кроу.

Профессор Алессио Чиулли, директор CeTPD, отметил, что эта работа открывает возможность создания ещё более эффективных таргетных препаратов для лечения заболеваний, которые до сих пор было слишком сложно атаковать.

Как это работает

Таргетная деградация белков предполагает перенаправление систем рециклинга белков в наших клетках на уничтожение болезнетворных белков. Деградеры захватывают такой белок и «склеивают» его с клеточной машинерией рециклинга, которая затем помечает белок как подлежащий уничтожению.

Метка — это небольшой белок убиквитин, который «выстреливает» в болезнетворный белок, как пуля. Для эффективности процесса убиквитин должен попасть в нужные места на белке-мишени. Новая работа команды из Данди позволила увидеть, как эта «пуля» попадает в «яблочко».

Работая с молекулой-деградером MZ1 (разработанной в лаборатории Чиулли) и используя масс-спектрометрию высокого разрешения, исследователи смогли точно идентифицировать, куда на белке-мишени добавляются жизненно важные «метки».

Работа показывает, как деградеры удерживают и позиционируют болезнетворные белки, делая их хорошими мишенями для получения молекул убиквитина (т.е. «убиквитинируемыми»), что в итоге приводит к их разрушению внутри клетки.

Эффективность деградации зависит от способности молекулы-деградера крепко удерживать болезнетворный белок в позиции, где можно действовать наиболее эффективно. Это исследование, по словам профессора Чиулли, рисует «яблочко» и удерживает его достаточно устойчиво для точного прицеливания.

Профессор Чиулли отметил, что эта и другие недавние публикации (например, от лабораторий Бренды Шульман и Гэри Клейгера) способствуют быстрому развитию этой захватывающей области науки, обеспечивая скачок в понимании, который ускорит разработку новых TPD-препаратов в будущем.

Исследование стало результатом сотрудничества двух групп учёных Университета Данди: команды из CeTPD (Шарлотт Кроу, Марк Накэсон и др.) под руководством профессора Алессио Чиулли и экспертов по убиквитину из Школы наук о жизни во главе с профессором Роном Хэем.