Нейронная активность контролирует перенос модификаторов РНК из митохондрий в ядро

Исследователи показали, что в ответ на нейронную активность митохондрии перемещают свой ключевой фермент метилирования РНК, TRMT1, в ядра клеток-хозяев. Эта внутриклеточная перелокализация ключевых модификаторов РНК указывает на новый механизм пластической перестройки ядер нейронов при изменении сетевой динамики.

Роль модификаций РНК в когнитивных функциях изучена меньше, чем эпигенетических процессов с участием ДНК и гистонов. Мутации в трёх генах РНК-метилтрансфераз недавно связали с умственной отсталостью: 2'-O-метилтрансферазы FTSJ1, m5C-метилтрансферазы NSUN2 и m²,²G тРНК-метилтрансферазы TRMT1. Последняя отвечает за образование N2,N2-диметилгуанозина в позиции 26 в большинстве цитозольных и митохондриальных тРНК, используя S-аденозил-L-метионин в качестве донора метильной группы.

Митохондриальные тРНК, тРНК-синтетазы и рибосомы полностью отличаются от своих цитозольных аналогов. Чтобы попасть в митохондрии, TRMT1 использует предполагаемую N-концевую митохондриальную сигнальную последовательность (MLS). Альтернативный сплайсинг удаляет MLS, создавая второй изоформу TRMT1, которая остаётся в цитоплазме. Обе формы также содержат слабую C-концевую ядерную локализационную сигнальную последовательность (NLS).

Существует также гомологичный ген TRMT1L с более сильной NLS, который находится в ядре в тесной связи с ядрышком. TRMT1L метилирует подмножество цитозольных тРНК, в основном изокодоры тРНК-Ala(AGC). Считается, что TRMT1L возник у основания эволюции позвоночных в результате дупликации гена TRMT1.

Исследователи обнаружили, что деполяризация нейронов с помощью KCl вызывает перемещение TRMT1 из митохондрий и цитозоля, а также TRMT1L из ядрышка, в небольшие пунктирные компартменты ядра.

Ключевые вопросы:

1. Как митохондрии "узнают" о возбуждении нейрона? Одна из идей — митохондрии могут напрямую чувствовать изменения электрического потенциала и реагировать изменениями собственного мембранного потенциала. Так называемые "митовспышки" (mitoflashes), по-видимому, связаны с быстрой генерацией супероксида или других радикалов. Есть свидетельства, что дендритные митовспышки могут быть сигналом для стабилизации долговременной синаптической пластичности.
2. Как они отправляют TRMT1 в ядро? Перенос молекул из митохондрий в ядро — обычный клеточный механизм контроля генов. Например, ATFS-1 (активирующий транскрипционный фактор, ассоциированный со стрессом) часто транслоцируется в ядро для изменения экспрессии генов.

В случае TRMT1 сильный пептид MLS преобладает над слабой NLS, и белок изначально доставляется к митохондриальным транспортерам. После входа различные протеазы немедленно расщепляют сигнальную последовательность и активируют белок. Позже, при достаточной деполяризации или других предполагаемых событиях митовспышки, белок может покинуть митохондрии. На этот раз, лишённый MLS, слабая NLS в конечном итоге доставляет белок в ядро.