Генетический переключатель регулирует транскрипцию и репликацию в митохондриях человека

Новое исследование Дмитрия Темиакова из Университета Роуэн впервые показывает, что транскрипция и репликация митохондриальной ДНК (мтДНК) регулируются молекулярным переключателем. Это может дать представление о таких процессах развития, как эмбриогенез и сперматогенез. Результаты опубликованы в Science.

Проблема коллизии процессов

В отличие от ядерной ДНК, транскрипция и репликация мтДНК происходят в одном и том же месте. Это создаёт риск столкновения процессов и проблем с экспрессией генов.

Роль фактора TEFM

Группа исследовала, играет ли роль в регуляции митохондриальный фактор элонгации транскрипции TEFM, который, как известно, усиливает транскрипционную активность.

Ключевой механизм CSBII

• Транскрипция в митохондриях обычно останавливается примерно за 120 пар оснований до промотора легкой цепи в области CSBII (консервативный блок последовательностей II).
• В этом месте формируется гибридный комплекс из новой РНК и нетранскрибируемой цепи ДНК, который служит праймером для репликации тяжелой цепи мтДНК.
• После репликации тяжелой цепи одиночная легкая цепь образует шпилечную структуру — сигнал для начала репликации легкой цепи.

Действие TEFM как переключателя

• В присутствии TEFM митохондриальная РНК-полимераза не останавливается на CSBII, а продолжает транскрипцию через этот участок.
• Поскольку TEFM предотвращает терминацию транскрипции, он также блокирует синтез праймера для ДНК-полимеразы, необходимого для репликации.
• TEFM повышает процессivity митохондриальной РНК-полимеразы, способствуя образованию длинных транскриптов.

Влияние на G-квадруплекс

• Исследователи случайно обнаружили, что редкий полиморфизм в области CSBII в их референсном геноме снижает эффективность терминации транскрипции.
• Предполагается, что этот полиморфизм нарушает формирование G-квадруплекса, который участвует в механизме CSBII.
• TEFM, взаимодействуя с определенными участками nascent RNA, мешает образованию G-квадруплекса. Это, в свою очередь, предотвращает формирование шпилечной структуры, которая сигнализирует о начале репликации.

Вывод

TEFM действует как переключатель, который либо «включает» эффективную транскрипцию, либо «включает» репликацию. Это указывает на то, что репликация и транскрипция в митохондриальном геноме человека, вероятно, являются взаимоисключающими процессами, что предотвращает их столкновение. Такой переключатель может быть ключевым игроком в процессах развития, где происходит транскрипция мтДНК, но не репликация.