Наночастичная иммунотерапия показывает потенциал в остановке распространения рака поджелудочной железы
Рак поджелудочной железы остается одной из самых сложных для лечения опухолей, отчасти потому, что его часто обнаруживают на поздних стадиях, когда болезнь уже распространилась (метастазировала). Около половины пациентов испытывают метастазы в печень, что ухудшает прогноз.
Исследователи из Калифорнийского наносистемного института (CNSI) в UCLA разработали новую технологию, направленную против опухолей, мигрирующих из поджелудочной железы в печень.
Печень в норме уязвима для рака, так как ее иммуносупрессивная среда, необходимая для предотвращения реакций на безвредные вещества из пищи, также ослабляет борьбу с опухолями.
Команда CNSI создала запатентованную технологию, нацеленную на перепрограммирование иммунной защиты печени для атаки на рак поджелудочной железы. Они разработали наночастицу, нацеленную на печень (размером в миллиардные доли метра), которая доставляет два ключевых компонента:
- мРНК-вакцину, нацеленную на иммуноактивирующий маркер (антиген), часто встречающийся при раке поджелудочной железы;
- малую молекулу, усиливающую иммунный ответ.
В исследовании, опубликованном в ACS Nano, эксперименты на лабораторных моделях показали, что наночастица как подавляла, так и предотвращала рост рака поджелудочной железы в печени. Важно, что она также генерировала клетки иммунной памяти, связанные с долгосрочной защитой.
"Иммуносупрессивная среда печени действует как ниша для роста метастатических раковых клеток, но ее можно обратить вспять с помощью наночастиц, нарушив эту толерантность и заставив организм атаковать рак", — сказал ведущий автор Андре Нель, директор по исследованиям в CNSI. — "Эта технология потенциально может изменить течение метастатического рака поджелудочной железы, а также предотвратить распространение в печень у вновь диагностированных пациентов без метастазов".
Возможное будущее применение и механизм действия
Нель видит в этой наночастице платформу для персонализированного лечения рака. Онкологи могли бы тестировать опухоль пациента на специфические мутации опухолевых антигенов, например, в гене KRAS (регулятор роста, который может вызывать рак и был мишенью в этом исследовании). Генетическое тестирование могло бы выявить и другие уникальные для пациента антигены, что позволило бы настроить содержимое наночастицы для максимального эффекта.
Этот подход может быть применен и за пределами рака поджелудочной железы, особенно для рака груди и легких с хорошо охарактеризованными мутациями, включая KRAS.
Наночастицы состоят из липидов, что способствует их поглощению антиген-презентирующими клетками (АПК) в печени. Эти иммунные клетки ответственны за супрессию воспалительных реакций, включая игнорирование метастатических раковых клеток.
Ранее команда Неля использовала мРНК-несущие наночастицы для подавления тяжелых аллергических реакций, воздействуя на печеночные АПК. В новом исследовании они показали, что могут перепрограммировать этот эффект, чтобы вместо этого включить иммунную систему.
Противодействующая раку мРНК в наночастице функционирует аналогично мРНК-вакцинам от COVID-19. Вместо кодирования спайкового белка коронавируса она содержит инструкции для небольшого фрагмента мутированного опухолевого антигена KRAS.
Кроме того, исследователи загрузили в наночастицу динуклеотид — крошечный генетический строительный блок, который активирует биохимический сигнальный путь STING в АПК. Эта активность STING призывает клетки-киллеры (Т-клетки) иммунной системы атаковать рак. В исследовании наблюдалось появление Т-клеток, которые распознают и убивают метастазы раковых клеток поджелудочной железы, экспрессирующих KRAS.
"Комбинация противораковой вакцины с иммуностимулирующим агентом в одной наночастице предлагает многообещающую новую стратегию", — сказал Нель.
Важность времени доставки наночастиц
Эксперименты на мышах с раком поджелудочной железы, распространившимся в печень, показали, что у тех, кого лечили наночастицей, опухоли были меньше, менее рассеяны, и они жили дольше, чем контрольные группы. Когда наночастицы вводили до развития рака, обработанные мыши выживали дольше, чем необработанные.
Исследователи также продемонстрировали эффекты иммунной памяти. Когда кровь от обработанных мышей переливали необработанным мышам до развития рака, реципиенты выживали значительно дольше. Это предполагает, что терапия может обеспечить долгосрочную защиту от рецидива рака поджелудочной железы, указывая на ее потенциальную полезность в качестве вакцины.
Несмотря на то, что путь STING известен своим потенциалом вызывать вредное системное воспаление, в исследовании не наблюдалось токсичности. Исследователи связывают это с тем, что активирующий STING динуклеотид работает только локально в печени.
Дальнейшие исследования направлены на применение этой технологии для других видов рака, часто метастазирующих в печень. Команда также изучает стратегию нацеливания аналогичных наночастиц на селезенку — ключевой иммунный орган, что позволило бы объединить новый подход с иммуностимулирующей химиотерапией, доставляемой с помощью другой наночастицы (силиказома), разработанной той же группой.