Пребиотическая наночастица повышает эффективность регорафениба против колоректального рака

Исследователи из Шанхайского института Materia Medica (SIMM) разработали новую систему доставки перорального препарата на основе производного инулина. Она сочетает модуляцию микробиоты кишечника с точной доставкой лекарства, усиливая терапию колоректального рака (CRC). Работа опубликована в Advanced Functional Materials.

Проблема с регорафенибом

Регорафениб (REG) — низкомолекулярный ингибитор мультипутевых протеинкиназ, одобренный FDA в 2017 г. для лечения метастатического CRC. Из-за плохой растворимости в воде и низкой эффективности перорального всасывания требуются высокие дозы и частый прием, что ведет к дозозависимой токсичности.

Роль микробиоты и потенциал инулина

Микробиота кишечника влияет на развитие CRC. Ее регуляция и улучшение кишечной среды могут дополнять терапию. Инулин — пребиотический материал, который:

• Стимулирует рост полезных бактерий.
• Резистентен к желудочной кислоте и пищеварительным ферментам.
• Разлагается только микроорганизмами в толстой кишке. Эти свойства делают его потенциальным носителем для колон-таргетной доставки лекарств.

Синтез и свойства новой системы

Ученые синтезировали амфифильный конъюгат инулин-урсодезоксихолевая кислота. Он самоорганизуется в воде и инкапсулирует REG, образуя пребиотическую наночастицу UIRN.

• In vitro: UIRN стабильна в физиологических условиях и среде верхних отделов ЖКТ. Высвобождение REG из UIRN ускорялось в среде, содержащей микробиоту кишечника.
• In vivo (здоровые мыши): UIRN замедляла процесс адгезии-поглощения-транспорта REG в тонком кишечнике, увеличивала распределение REG в толстом кишечнике, продлевала циркуляцию препарата в крови и повышала его накопление в опухоли.

Эффективность в моделях CRC

В модели CRC на мышах (CT26) UIRN:

1. Улучшила состав микробиоты: увеличила долю полезных бактерий и снизила долю патогенных.

2. Повысила уровень полезных метаболитов: короткоцепочечных жирных кислот в кишечнике.

3. Усилила противоопухолевый иммунный ответ:

   • Увеличила количество CD8⁺ T-клеток в опухоли.
   • Индуцировала поляризацию опухоле-ассоциированных макрофагов в про-воспалительный М1-тип.
   • Способствовала созреванию дендритных клеток в лимфоузлах.
   • Снизила количество регуляторных T-клеток.

4. Показала высокую противоопухолевую активность: степень ингибирования опухоли достигла 95.4%. Комбинация UIRN с оксалиплатином или антителами к иммунным контрольным точкам дополнительно увеличивала время выживания.

UIRN также продемонстрировала функции микробной регуляции и подавления опухоли в модели колоректального рака, ассоциированного с лекарственно-индуцированным колитом.

Вывод: Система доставки на основе производного инулина представляет собой перспективную стратегию для лечения колоректального рака.