Поворот налево, ведущий к гибели: новый механизм запуска клеточной смерти и воспаления

Исследователи из Кёльна, Техаса и Лондона, публикующиеся в Nature, описывают открытие нового механизма, который может вносить вклад в патогенез воспалительных заболеваний.

Учёные обнаружили, что белок ZBP1, наиболее известный своей ролью в защите от вирусных инфекций, активируется при связывании с необычной формой клеточного генетического материала (Z-нуклеиновыми кислотами), что приводит к гибели клетки и воспалению.

Z-форма нуклеиновых кислот — это двуцепочечные молекулы ДНК и РНК с необычной левозакрученной спиралью, в отличие от классической правозакрученной спирали Уотсона-Крика. Они были открыты более 40 лет назад, но их биологическая функция оставалась плохо изученной.

Группа профессора Манолиса Паспаракиса из кластера передового опыта CECAD в области исследований старения Кёльнского университета совместно с учёными из Научного центра здоровья Техасского университета и Института Фрэнсиса Крика в Лондоне изучала роль Z-DNA Binding Protein 1 (ZBP1) — одного из всего двух белков у млекопитающих, способных распознавать Z-нуклеиновые кислоты. Ранее было показано, что ZBP1 распознаёт генетический материал некоторых вирусов и вызывает гибель заражённых клеток, предотвращая распространение вируса.

Ключевой вопрос текущего исследования заключался в том, как ZBP1 может активироваться в отсутствие вирусной инфекции. Используя экспериментальные модели мышей, учёные обнаружили, что провоспалительная активность ZBP1 зависела от его способности связывать Z-нуклеиновые кислоты, что указывало на активацию эндогенными Z-формами нуклеиновых кислот внутри клетки.

«Мы смогли показать, что ZBP1 связывается с двуцепочечной РНК», — сказал Паспаракис. «Хотя у нас в настоящее время нет экспериментальной методологии, чтобы доказать, что она имеет Z-конформацию, основываясь на всех доступных структурных исследованиях, мы интерпретируем наши результаты так, что ZBP1 связывается с эндогенной Z-РНК через свои Zα-домены».

Учёные выдвинули гипотезу, что клеточная двуцепочечная РНК (дцРНК) может образовываться из эндогенных ретроэлементов — форм паразитической ДНК, происходящих либо от древних ретровирусных инфекций, либо от активных ретротранспозонов («прыгающих генов»), которые составляют более половины геномов человека и мыши.

Вычислительный анализ данных РНК-секвенирования из кожи мыши показал, что большая часть комплементарной, предположительно двуцепочечной, РНК была получена из определённых групп эндогенных ретроэлементов. Эти данные свидетельствуют о том, что распознавание клеточной дцРНК, скорее всего происходящей от эндогенных ретроэлементов, активирует ZBP1, вызывая гибель клеток и воспаление.

Этот механизм может иметь значение для патогенеза воспалительных патологий у людей, особенно у пациентов с мутациями в белках, ингибирующих ZBP1, таких как RIPK1.

«Z-формы нуклеиновых кислот оставались загадкой в течение многих лет, — отметил Паспаракис. — В настоящее время наш единственный способ исследовать их функцию — это изучать белки, которые их распознают».

Особенно интригующим аспектом является связь с эндогенными ретроэлементами. «Похоже, что в ходе эволюции некоторые ретротранспозоны, которые могут имитировать вирусную инфекцию, были рекрутированы в качестве полезных партнёров в реакции наших клеток на повреждение, стресс или настоящую инфекцию, но это партнёрство также может пойти не так, вызывая болезнь», — прокомментировал Джордж Кассиотис.

«Как и во время вирусной инфекции, распознавание Z-РНК, продуцируемой эндогенными ретроэлементами, с помощью ZBP1 может стать мощным триггером гибели клеток и воспаления и вызвать заболевание. Это только начало пути, но понимание основных механизмов однажды может привести к новым методам терапии болезней человека», — заключил Паспаракис.