Необычная форма ДНК защитила человеческий геном от "мусора"

В выпуске Communications Biology от 7 января исследователи из InsideOutBio утверждают, что необычная форма ДНК с обратной спиралью могла помочь остановить вторжение "мусорной" ДНК в человеческий геном. Этот механизм позже эволюционировал в защиту от современных патогенов.

Угроза от элементов Alu

В ходе эволюции человеческий геном подвергался атакам "мусорных" элементов семейства Alu. Их единственная функция — бесконечно копировать себя через цикл вставки в ДНК, транскрипции в РНК и обратной транскрипции в ДНК. Они предпочитают встраиваться в активные гены, гарантируя свою транскрипцию. Это нарушает работу генов и представляет экзистенциальную угрозу для вида.

Защитная роль Z-ДНК и фермента ADAR1

Ответ может дать необычная Z-ДНК, в которой две цепи закручены влево (в отличие от правозакрученной ДНК Уотсона-Крика). Z-ДНК связывает фермент ADAR1, который изменяет нуклеотиды "A" в двуцепочечной РНК на эквивалент "G". Это редактирование РНК разрушает способность "мусорных" элементов к репликации.

• Фермент нацеливается на "мусорные" последовательности через свои Z-связывающие домены, используя их уязвимость: во время транскрипции они склонны формировать левозакрученную Z-ДНК и Z-РНК.

Современная роль в иммунитете

Сегодня ADAR1, связывающий Z-формы, регулирует систему врожденного иммунитета:

• Деактивируя двуцепочечные РНК от остатков "мусорной" ДНК и вирусов (например, вызывающих оспу), он модулирует активацию интерферон-чувствительных генов, обеспечивая корректную силу иммунного ответа.
• Только длинная Z-связывающая форма ADAR1 регулирует выработку интерферона. Сбой в этом процессе ведет к синдрому Айкарди-Гутьер.
• ADAR1 также работает с DICER1 — ключевым ферментом пути РНК-интерференции, который инактивирует фрагменты Alu и вирусы. Вероятно, Z-связывание ADAR1 важно для нацеливания DICER на "мусорные" элементы. Сбой пути DICER1 связан с возрастной макулярной дегенерацией.

Будущие перспективы

По словам доктора Алана Герберта, ведущего автора работы, осталось много вопросов, но прогресс значителен. Новые данные улучшат понимание биологической роли Z-ДНК и Z-РНК.

"Полученные результаты показывают, что форма ДНК, а не только её последовательность, — это ещё один способ кодирования генетических программ в геноме. Захватывающе думать, что Z-конформация могла сыграть такую важную роль в защите человеческого генома в критический момент нашей эволюции".

Новые идеи улучшают понимание иммунных заболеваний и могут помочь в разработке методов лечения. Например, недавно сообщалось, что инактивация ADAR усиливает противоопухолевый ответ на ингибиторы контрольных точек в моделях рака у животных.

Открытие и признание

Z-ДНК была открыта почти 40 лет назад случайно. После периода активного интереса и последующего затишья, связанного с экспериментальными сложностями работы с этой высокоэнергетической формой, прогресс вновь вернул важность Z-конформации в фокус внимания. Доктор Герберт возглавлял команду, обнаружившую Z-связывающие свойства ADAR1.