Мутации в животном мире проливают новый свет на старение

Первое исследование, сравнивающее накопление соматических мутаций у разных видов животных, дало новые ответы на давние вопросы о роли этих генетических изменений в старении и раке. Учёные из Института Сенгера обнаружили, что, несмотря на огромные различия в продолжительности жизни и размерах, разные виды животных заканчивают свою естественную жизнь со схожим количеством генетических изменений.

Исследование, опубликованное в Nature, проанализировало геномы 16 видов млекопитающих — от мышей до жирафов. Авторы подтвердили, что чем больше продолжительность жизни вида, тем медленнее скорость возникновения мутаций, что поддерживает давнюю теорию о роли соматических мутаций в старении.

Соматические мутации происходят во всех клетках на протяжении жизни организма. Это естественный процесс: клетки человека приобретают около 20–50 мутаций в год. Большинство из них безвредны, но некоторые могут запустить процесс развития рака или нарушить нормальную работу клетки.

С 1950-х годов некоторые учёные предполагали, что эти мутации могут играть роль в старении. Однако сложность наблюдения за соматическими мутациями долго не позволяла это изучить. Технологический прогресс последних лет наконец позволил наблюдать генетические изменения в нормальных тканях.

Другой давний вопрос — парадокс Пето. Поскольку рак развивается из отдельных клеток, виды с большим телом (и, следовательно, большим количеством клеток) теоретически должны иметь гораздо более высокий риск развития рака. Однако заболеваемость раком у животных не зависит от размера тела. Считается, что крупные виды развили превосходные механизмы для предотвращения рака. Оставалось неясным, является ли одним из таких механизмов снижение накопления генетических изменений в их тканях.

В этом исследовании учёные использовали новые методы для измерения соматических мутаций у 16 видов млекопитающих с широким диапазоном продолжительности жизни и массы тела, включая человека, мышь, льва, жирафа, тигра и долгоживущего, устойчивого к раку голого землекопа. Были секвенированы целые геномы 208 кишечных крипт, взятых у 48 особей, для измерения скорости мутаций в отдельных стволовых клетках кишечника.

Анализ паттернов мутаций (или мутационных сигнатур) показал, что соматические мутации накапливаются линейно с течением времени и вызваны схожими механизмами у всех видов, включая человека, несмотря на различия в диетах и жизненных историях.

Подтверждением возможной роли соматических мутаций в старении стало открытие, что скорость соматических мутаций снижается с увеличением продолжительности жизни каждого вида.

Доктор Алекс Каган, первый автор исследования: «Обнаружить схожий паттерн генетических изменений у таких разных животных, как мышь и тигр, было удивительно. Но самое захватывающее — найти обратную зависимость между продолжительностью жизни и скоростью соматических мутаций. Это говорит о возможной роли мутаций в старении».

Однако поиск ответа на парадокс Пето продолжается. После учёта продолжительности жизни авторы не обнаружили значимой связи между скоростью соматических мутаций и массой тела. Это указывает, что в способности крупных животных снижать риск рака относительно их размера должны быть задействованы другие факторы.

Доктор Адриан Баэс-Ортега, первый автор исследования: «Тот факт, что различия в скорости мутаций, по-видимому, объясняются различиями в продолжительности жизни, а не размере тела, говорит о том, что эволюция не выбрала путь регулирования частоты мутаций для контроля над раком».

Несмотря на огромные различия в продолжительности жизни и массе тела у 16 изученных видов, количество соматических мутаций, накопленных за жизнь каждого животного, было относительно схожим. В среднем жираф в 40 000 раз больше мыши, а человек живёт в 30 раз дольше, но разница в количестве соматических мутаций на клетку в конце жизни между этими тремя видами варьировала лишь примерно в три раза.

Доктор Иниго Мартинкорена, старший автор исследования: «Старение — сложный процесс, результат множественных форм молекулярных повреждений в наших клетках и тканях. То, что такое разнообразие млекопитающих заканчивает жизнь с похожим количеством мутаций в клетках, — захватывающее и интригующее открытие».