Старение определяется дисбалансом генов по длине, показал ИИ-анализ нескольких видов
Исследователи из Северо-Западного университета обнаружили ранее неизвестный механизм, лежащий в основе старения.
Учёные использовали искусственный интеллект для анализа данных из множества тканей человека, мышей, крыс и нотобранхиуса Фурцера. Они выяснили, что длина генов объясняет большинство молекулярных изменений, происходящих при старении.
Всем клеткам необходимо балансировать активность длинных и коротких генов. Оказалось, что длинные гены связаны с большей продолжительностью жизни, а короткие — с меньшей. При старении активность генов меняется в зависимости от их длины: происходит сдвиг в сторону повышенной активности коротких генов, что приводит к дисбалансу в работе клетки.
Этот паттерн оказался почти универсальным. Его обнаружили у всех изученных животных, включая человека, и во многих тканях: крови, мышцах, костях, печени, сердце, кишечнике, мозге и лёгких.
Новое открытие потенциально может привести к разработке методов замедления или даже обращения вспять старения.
Исследование опубликовано 9 декабря в журнале Nature Aging.
«Изменения в активности генов очень и очень малы, но эти небольшие изменения затрагивают тысячи генов. Мы обнаружили, что этот сдвиг согласован в разных тканях и у разных животных. Я нахожу это очень элегантным: единый, относительно краткий принцип, по-видимому, объясняет почти все изменения в активности генов, происходящие у животных с возрастом», — сказал ведущий автор Томас Штёгер.
«Дисбаланс генов вызывает старение, потому что клетки и организмы работают над поддержанием баланса — гомеостаза. Старение — это тонкий дисбаланс, отклонение от равновесия. Небольшие изменения в генах могут не казаться серьёзными, но эти тонкие изменения оказывают на вас давление, требуя больше усилий», — пояснил старший автор Луис А.Н. Амарал.
Анализ разных возрастов
Исследователи использовали большие наборы данных, включая проект Genotype-Tissue Expression (GTEx) — банк тканей, финансируемый Национальными институтами здоровья (NIH).
Сначала команда проанализировала образцы тканей мышей в возрасте 4, 9, 12, 18 и 24 месяцев. Они заметили сдвиг в медианной длине генов уже между 4 и 9 месяцами, что указывало на раннее начало процесса. Затем учёные подтвердили эту закономерность на образцах крыс (от 6 до 24 месяцев) и нотобранхиуса (от 5 до 39 недель).
«Похоже, в молодом возрасте наши клетки способны противостоять нарушениям, ведущим к дисбалансу генной активности. Затем, внезапно, наши клетки больше не могут этому противостоять», — отметил Штёгер.
Анализ человеческих генов показал, что измеримые изменения активности в зависимости от длины гена происходят уже к среднему возрасту (30–49 лет). Паттерн был одинаковым для мужчин и женщин, несмотря на различия в причинах смерти и образе жизни.
Системные изменения
У всех животных были обнаружены тонкие изменения в активности тысяч различных генов. Это означает, что старение характеризуется системными изменениями, а не действием небольшого набора «генов старения».
Такой взгляд отличается от преобладающего в биологии подхода, изучающего эффекты отдельных генов.
«Мы в основном сосредотачивались на небольшом количестве генов, думая, что несколько генов объяснят болезнь. Возможно, мы раньше фокусировались не на том. Теперь, с этим новым пониманием, у нас появился новый инструмент. Это как если бы Галилей посмотрел в телескоп на космос», — сказал Амарал.
Роль длины генов
Длина гена определяется количеством нуклеотидов и соответствует размеру конечного белка. По мнению исследователей, для гомеостаза клетке необходим сбалансированный набор коротких и длинных белков. Проблемы возникают, когда этот баланс нарушается.
Хотя длинные гены связаны с увеличением продолжительности жизни, короткие гены также играют важную роль, например, помогая бороться с патогенами.
«Некоторые короткие гены могут давать краткосрочное преимущество для выживания ценой сокращения общей продолжительности жизни», — предположил Штёгер.
Связь с долгим COVID-19 и заживлением
Это открытие может объяснить, почему с возрастом организм медленнее восстанавливается после болезней и травм (даже после пореза бумагой). Из-за общего дисбаланса у клеток остается меньше резервов для противодействия повреждению.
«Вместо того чтобы просто бороться с порезом, организму также приходится справляться с этим дисбалансом активности», — высказал гипотезу Амарал.
Поскольку изменения затрагивают тысячи генов на системном уровне, неважно, где началась болезнь. Это потенциально объясняет такие состояния, как долгий COVID-19: хотя пациент может оправиться от первоначального вируса, повреждения возникают в других частях тела.
«Мы знаем случаи, когда инфекции — в основном вирусные — приводят к другим проблемам в более позднем возрасте. Некоторые вирусные инфекции могут привести к раку. Повреждение смещается от места заражения и затрагивает другие области нашего тела, которое затем становится менее способным противостоять внешним вызовам», — сказал Амарал.
Надежда на медицинские вмешательства
Исследователи полагают, что их открытие может открыть новые пути для разработки терапий, направленных на саму причину старения, а не на его симптомы.
«Проблема — в дисбалансе генной активности. Если вы можете помочь исправить этот дисбаланс, то вы сможете решить и последующие проблемы», — заключил Амарал.