Инженеры смоделировали мутации, вызывающие лекарственную устойчивость
Разнообразные мутации делают клетки устойчивыми к химическим веществам, будь то устойчивый к лекарствам штамм бактерий или раковые клетки, переставшие реагировать на терапию. Для борьбы с этим требуются подходы «второго поколения». Команда инженеров из Университета Пенсильвании, возможно, нашла способ предсказать, какие мутации возникнут у пациентов, что упростит создание эффективных препаратов.
«Дизайн лекарств на основе структуры работает очень хорошо, — говорит Джастин Притчард, доцент биомедицинской инженерии. — Но его всё равно нужно направить на определённый набор мутаций устойчивости».
Стандартная практика разработки лекарств — моделирование структуры химических веществ и их клеточных мишеней. Когда мутации меняют клетки, требуется новый препарат. Однако возникает множество возможных мутаций, и разработчикам нужно выбрать правильную мишень.
Исследователи хотели выяснить, какие мутации будут преобладать в реальном мире, чтобы выбрать для воздействия наиболее эффективные. Они сообщают в Cell Reports, что самая лекарственно-устойчивая мутация не обязательно становится доминирующей. «Выживание наиболее приспособленного» работает не всегда, и мишенью должна быть наиболее вероятная мутация, а не самая устойчивая, по крайней мере, для некоторых видов рака.
«Нам нужно понимать не только биофизику, но и эволюционную динамику», — отмечает Притчард.
Исследователи выбрали для изучения мутации в раковых клетках, так как их проще понять. Мутации у бактерий и вирусов имеют два компонента — внутри клетки и при передаче от хозяина к хозяину. Рак у людей не заразен, что упрощает модель.
«Если убрать аспект передачи, мы можем изучать только de novo генерацию мутаций», — поясняет Притчард.
Учёные проанализировали существующие данные по лейкемии и трём другим типам рака (самая полная база была по лейкемии). Они использовали алгоритмы, аналогичные моделированию химических реакций, чтобы смоделировать работу эволюции.
«Мы пытаемся создать обобщённый подход для получения данных для моделей, используя экспериментальные данные и методы масштабирования, а не "подгонку"», — говорит Притчард.
Такой обобщённый подход повысит возможность применения метода к различным патогенам.
«Мы запустили модель, и она соответствовала клиническим данным гораздо лучше, чем я ожидал, исходя из первых принципов», — отмечает исследователь.
При делении раковых клеток ошибки копирования ДНК приводят к мутациям. Некоторые замены «букв» ДНК происходят легче, чем другие, создавая предвзятость мутаций (mutation bias). Таким образом, вероятность ошибки, а не степень снижения чувствительности к лекарству, может предсказать, какие мутации устойчивости разовьются у реальных пациентов.
«Не всегда стоит фокусироваться на самой сильной мутации устойчивости, потому что в реальном мире действуют другие эволюционные силы. Иногда устойчивость к лекарствам зависит от смещённых случайных событий», — говорит Притчард.
Исследователи обнаружили, что смещённые случайные мутации играют большую роль в эволюции устойчивости при лейкемии. Схожие, но менее выраженные результаты были получены для рака груди, простаты и желудка.
«Данные не столь убедительны для рака простаты и груди. При немелкоклеточном раке лейкого мы не увидели этого эффекта вообще», — уточняет Притчард.
По словам учёных, существует спектр: лейкемии — на одном конце; рак груди, простаты и желудка — в середине; немелкоклеточный рак лейкого — на другом конце.
Вывод исследователей: «Наш анализ устанавливает принцип для рационального дизайна лекарств: когда эволюция благоприятствует наиболее вероятному мутанту, дизайн лекарств должен делать то же самое».