Компьютерная модель определяет лекарственно-устойчивые мутации

Инженеры из Университета Пенсильвании разработали новый подход для прогнозирования, какая мутация станет наиболее распространённой в популяции, чтобы нацелить на неё разработку наиболее эффективного нового препарата.

Традиционно разработчики лекарств нацеливаются на самую устойчивую мутацию, полностью блокирующую действие препарата, предполагая, что она будет наиболее распространённой.

Однако компьютерные модели команды показали, что мутации с более слабой устойчивостью к препарату также могут расширяться и становиться самыми распространёнными в популяции клеток. В этом случае целью должен стать более распространённый мутант, даже если он менее устойчив.

Проверка на раковых клетках

Группа протестировала свой подход на мутирующих клетках лейкоза. В исследовании мутаций, возникших у пациентов до и после лечения, выяснилось, что мутация, наиболее сильно блокирующая действие исходного препарата, не была самой распространённой. Вместо неё менее устойчивый мутант расширился и стал преобладать в опухолевых клетках. Следовательно, новый препарат, нацеленный на этот умеренно устойчивый вариант, был бы наиболее эффективен против большинства клеток лейкоза.

Модель показала, что небольшие различия в генетическом коде приводят к тому, что определённые версии устойчивых белков производятся клеточными механизмами более эффективно. В случае лейкоза это смещение привело к тому, что менее устойчивый белок стал наиболее широко распространённым в популяции клеток. Его повсеместное распространение сделало его более опасным, чем самый устойчивый, но менее распространённый мутант.

"Результат по лейкозу продемонстрировал, что смещение мутаций будет определять распространённость, когда лекарственная устойчивость этого не делает", — пояснил Джастин Притчард, руководитель исследования.

Команда также обнаружила схожие результаты при анализе рака молочной железы, простаты и желудка, хотя эффект был не таким выраженным, как при лейкозе.

Исследователи продолжают совершенствовать свою модель, чтобы включить этот тип информации в процесс рационального дизайна лекарств. Этот подход может значительно улучшить борьбу с устойчивыми формами рака, а также с устойчивыми бактериальными и вирусными инфекциями.

Работа опубликована в мартовском номере журнала Cell Reports.