Как физика влияет на эволюцию лекарственной устойчивости
Исследователи из Института науки о свете им. Макса Планка (MPL) обнаружили, как физические взаимодействия между клетками могут позволить устойчивым к лечению клеткам выживать в опухолях, несмотря на более медленный рост по сравнению с неустойчивыми клетками.
Мутации, создающие устойчивость к лекарствам, — серьёзная проблема для современной терапии рака и антибиотикотерапии. Однако часто эти же мутации ставят устойчивые клетки (например, раковые) в эволюционно невыгодное положение по сравнению с немодифицированными клетками: способность сопротивляться лечению "оплачивается" снижением скорости роста.
Этот "плата за приспособленность" может привести к очищению популяции клеток естественным отбором, так как мутировавшие клетки растут медленнее и вытесняются. Однако эти клетки могут мутировать снова, компенсируя свой недостаток в процессе "эволюционного спасения". Как именно это происходит, оставалось неясным из-за сложности отслеживания мутировавших клеток в пространстве и времени.
В новом исследовании, опубликованном в Nature Communications, команда учёных использовала расширяющиеся колонии дрожжей с флуоресцентно мечеными синтетическими мутациями, чтобы отследить эволюционную траекторию тысяч устойчивых линий. Медленно растущие устойчивые клетки дрожжей были помечены красной флуоресценцией и могли мутировать снова с контролируемой частотой, компенсируя недостаток и меняя свечение на голубое (циановое).
Баланс механических взаимодействий и естественного отбора
Используя эту систему, исследователи обнаружили неожиданный результат: по мере расширения популяций механические взаимодействия между клетками могут выступать противовесом процессу эволюционного отбора.
В норме естественный отбор приводит к тому, что медленно растущие мутировавшие клетки вытесняются быстрее растущими немодифицированными клетками. Вместо этого физические взаимодействия могут создавать баланс, который учёные назвали балансом инфляции и отбора. Этот баланс позволяет устойчивым популяциям на растущем фронте колонии (внешнем крае, где происходит рост) сохранять свой размер в равновесии по мере расширения колонии.
Это, в свою очередь, повышает вероятность того, что устойчивые клетки мутируют снова. Когда эти клетки со второй мутацией начинают распространяться, это может привести к неудаче лечения. При этом их влияние на провал терапии запаздывает.
- Красные мутанты выживают дольше благодаря балансу инфляции и отбора, но в итоге не могут вырасти до размера, достаточного для выживания при случайных колебаниях (генетическом дрейфе).
- Голубые (циановые) мутанты растут линейно с радиусом колонии, но им нужно время, чтобы достичь размера, при котором случайные колебания их не уничтожат.
Это вызывает задержку между возникновением мутаций и их влиянием на вероятность неудачи лечения.
С помощью компьютерного моделирования опухоли команда доказала, что для существования этого баланса инфляции и отбора требуется минимальный набор условий. Эти условия присущи многим радиально расширяющимся плотным популяциям и, следовательно, должны присутствовать и в солидных опухолях.
Результаты исследования — новый шаг к пониманию того, как устойчивость может развиваться во время лечения таких заболеваний, как рак. Следующим шагом для группы MPL станет попытка понять, как можно использовать эти физические инсайты в сочетании с глубоким обучением с подкреплением для улучшения эволюционно-ориентированных стратегий терапии.