Первые шаги к созданию полной карты молекулярных реакций организма на физические упражнения
Исследования окончательно подтверждают, что физическая активность замедляет развитие болезней, улучшает когнитивные функции, усиливает иммунную систему и снижает общий уровень смертности.
Ученые углубляются в изучение эффектов физических упражнений на молекулярном уровне, чтобы понять их влияние в мельчайших масштабах и лучше разобраться в работе организма в состоянии здоровья и болезни.
Молекулы — это кластеры атомов, наименьшая единица химического соединения, способная участвовать в реакции. Такие реакции в белках, углеводах, липидах (жирах) и нуклеиновых кислотах — «омиксных» компонентах — контролируют внутреннюю работу каждой системы органов.
Упражнения меняют эти молекулярные «рабочие лошадки» малоизученными способами. Выявление таких изменений обещает клиническую пользу для всех людей, независимо от возраста, пола, состава тела или уровня физической подготовки.
Создание консорциума MoTrPAC
В конце 2016 года Национальные институты здравоохранения США (NIH) начали поддерживать расширенные исследования по картированию мельчайших деталей того, как упражнения помогают поддерживать здоровье тканей и органов. Это привело к созданию национальной группы экспертов — Консорциума по изучению молекулярных трансдукторов физической активности (Molecular Transducers of Physical Activity Consortium, MoTrPAC).
С самого начала Тихоокеанская северо-западная национальная лаборатория (PNNL) под руководством биохимиков Джоша Адкинса и Вэй-Цзюнь Цяня входит в число экспертных центров MoTrPAC по исследованиям на животных и людях, биомолекулярному анализу и биоинформатике.
Центры биомолекулярного анализа консорциума используют омиксный подход для анализа генов, белков и других биомолекул на уровне всего организма. Конечная цель MoTrPAC — создать молекулярную карту реакций на упражнения как на моделях животных, так и у людей.
«Возможность увидеть широкие молекулярные реакции во всех органах тела особенно интригует», — говорит Цянь. «Такие знания могут стать сильным мотивирующим фактором для занятий спортом».
Акцент на протеомике
Основная роль PNNL в MoTrPAC — исследование вызванных упражнениями изменений в белках и посттрансляционных модификациях (ПТМ). Белки состоят из цепочек аминокислот, которые сворачиваются в трёхмерные структуры и регулируют структуру и функцию тканей и органов. ПТМ — это изменения, которые химически модифицируют определённые аминокислоты в белке, влияя на его функции. Изучение изменений во всех обнаруживаемых белках и их ПТМ в образце называется протеомикой.
«Мы сыграли центральную роль в разработке дизайна исследования консорциума с самого начала, с акцентом на протеомику», — говорит Адкинс, отмечая ключевого партнёра — Стивена Карра и его группу протеомики в Broad Institute.
Задача картирования
В обзорной статье 2020 года в журнале Cell Адкинс и биомедицинский учёный PNNL Джеймс Санфорд вместе с соавторами описали молекулярный «кросс-ток» — химическую «телеграфную» связь между различными тканями, запускаемую упражнениями, и важность картирования таких молекулярных обменов.
В статье также была представлена идея публичного набора данных MoTrPAC для поиска скрытых механизмов пользы упражнений. Этот набор данных сейчас активно развивается. Одним из ведущих аналитиков данных является химик PNNL Пол Пиховски.
Для протеомных исследований команда MoTrPAC из PNNL использует инструменты Лаборатории экологических молекулярных наук (EMSL), в частности, масс-спектрометры Orbitrap высокого класса, которые помогают идентифицировать и количественно определять белки и другие молекулы из различных типов тканей.
MoTrPAC «имеет огромный масштаб», — говорит Адкинс. «Масштаб операций PNNL позволяет нам выполнять проект такого размера с очень высоким качеством и воспроизводимостью». Он назвал роль PNNL-EMSL в MoTrPAC «подвигом для протеомного исследования».
Первая крупная публикация
Исследователи MoTrPAC со всей страны внесли вклад в статью от 2 мая 2024 года в журнале Nature. Эта первая крупная публикация консорциума представляет первую карту молекулярных реакций всего организма на тренировки на выносливость.
Модельным организмом в эксперименте была крыса. Самцы и самки крыс одной породы бегали на моторизованных беговых дорожках в течение 1, 2, 4 и 8 недель. В качестве контроля использовались малоподвижные, нетренированные крысы, соответствующие по полу тренирующимся.
В течение 48 часов после каждого тренировочного интервала исследователи собрали образцы цельной крови, плазмы и 18 видов твёрдых тканей и распределили их по омиксным центрам, таким как PNNL, для интенсивного анализа.
«Мы хотим понять интеграцию систем органов», — говорит Адкинс о многочисленных образцах. Авторы статьи в Nature подтверждают, что молекулярные реакции организма на тренировки на выносливость носят общесистемный характер.
Другие результаты были более детальными. Упражнения улучшают здоровье и метаболизм печени, ремоделируют и укрепляют структуру сердца, улучшают пути, связанные с целостностью кишечника (здоровье кишечника связано с воспалением во всем теле), обогащают иммунные пути и уменьшают воспаление в лёгких и тонком кишечнике. Важно, что наблюдаемые половые различия в реакциях на тренировки подчёркивают важность включения в исследования упражнений представителей обоих полов.
Проблема перевода данных с крыс на человека
Перевод данных, полученных на крысах, в выводы, актуальные для человека, является сложной задачей. Однако крысы являются предпочтительной животной моделью, потому что сигнальные паттерны скелетных мышц и систем органов крысы и человека схожи. Также схожи вызванные физической нагрузкой метаболизм глюкозы и сердечные реакции. Кроме того, большая масса тканей крыс обеспечивает лучшие образцы для мультиомиксного анализа, чем у мышей.
«Эти данные помогут нам перенести знания с крысы в сферу человека», — говорит Адкинс.
Чтобы сократить разрыв между данными по крысам и людям, консорциум MoTrPAC проводит эксперимент по реакции на упражнения, регистрируя молекулярные реакции на тренировки на выносливость и силовые тренировки в когорте из 2000 взрослых добровольцев.
Новые данные и перспективы
Недавняя статья в Nature даёт, по словам Адкинса, «ландшафтный вид» национальных исследований MoTrPAC. В то же время другие текущие исследования предлагают более узкий и детальный взгляд на данные консорциума.
Команда Санфорда из PNNL изучает, как мультиомикс помогает выявить ключевые программы регуляции генов, которые вступают в игру во время упражнений. Они анализируют тысячи наблюдаемых молекулярных изменений, включая регуляцию экспрессии генов, связанную с изменениями митохондрий, реакцией на тепловой шок, иммунной регуляцией и другими процессами.
Санфорд также вместе с биохимиком PNNL Джиной Мэни и специалистом по данным PNNL Тайлером Сагендорфом анализирует данные по бегающим крысам, чтобы исследовать половой диморфизм в реакции белой жировой ткани.
Белая жировая ткань — это запасающий и секреторный орган, связанный с развитием ожирения, сердечно-сосудистых заболеваний, диабета 2 типа, рака и других состояний. Этот тип жира также оказывает важное влияние на иммунную систему и другие биологические процессы, поддерживающие системное здоровье.
Пока анализ, по-видимому, демонстрирует, что у крыс существуют «глубокие» различия в реакции белой жировой ткани между полами. Хотя физические тренировки полезны для крыс обоих полов, только у самцов крыс в ответ на упражнения уменьшается количество белой жировой ткани. У самок упражнения предотвращают набор жировой массы.
Такие узконаправленные исследования используют набор данных MoTrPAC для поиска информации о том, как упражнения влияют на отдельные ткани или конкретные биологические процессы.
Например, одно из текущих исследований MoTrPAC изучает, как упражнения влияют на транскрипцию генов — процесс копирования информации со цепи ДНК на молекулу матричной РНК (mRNA). Другой пример — исследование влияния упражнений на митохондриальный ответ. Митохондрии, присутствующие в клетках млекопитающих, регулируют выработку энергии и реакцию на стресс.
Каждое небольшое исследование, основанное на отдельных аспектах данных MoTrPAC, по словам Адкинса, «является частью более масштабного видения». Это видение консорциума — картировать молекулярные изменения в организме после физической нагрузки.