Одна и та же молекула, но разная форма объясняет эффективность белка против бактерий

Бактерии Shigella заражают людей, но не мышей. В выпуске Nature от 29 марта команда из UConn Health объясняет почему. Их открытие может объяснить многообразие ключевого оружия нашей иммунной системы.

Инфекции Shigella вызывают лихорадку, боль в животе и длительную, иногда кровавую диарею продолжительностью до недели. Только в США эти бактерии ежегодно поражают 450 000 человек. Хотя большинство выздоравливает самостоятельно, дети и люди с ослабленным иммунитетом рискуют распространения инфекции в кровоток и повреждения почек. Изучать Shigella сложно, так как она заражает только приматов, таких как люди и обезьяны, но не типичных лабораторных животных, например, мышей.

Предыдущие исследования изучали взаимодействие Shigella с газдермином-B (gasdermin-B) — критически важной частью иммунной системы. Газдермин-B относится к семейству белков газдерминов, включающему газдермины -A, -B, -C, -D, -E и -F. Считалось, что при обнаружении вторжения, например, бактерий, газдермин-B начинает проделывать отверстия в клеточной стенке, вызывая её разрыв и высвобождение химических веществ, которые вызывают воспаление и привлекают другие иммунные клетки. Однако данные прошлых исследований о роли газдермина-B были противоречивыми.

Иммунолог Jianbin Ruan и его коллеги из UConn Health хотели выяснить, действительно ли газдермин-B вызывает гибель клеток при микробном вторжении, а также понять, почему этого не происходит при заражении Shigella.

Команде потребовалось детально изучить газдермин-B. Они экспрессировали белок, очистили его и охладили до очень низких температур, чтобы зафиксировать его структуру для съёмки с помощью электронного микроскопа.

«Мы собрали сотни тысяч изображений, чтобы построить 3D-модели белковых молекул на атомном уровне. Эти модели показывают, как выглядят белки и как они работают», — сказал Chengliang Wang, первый автор исследования.

Их работа подтвердила предыдущие данные и показала, что бактерии Shigella захватывают специфичный сегмент человеческого газдермина-B. Однако мышиная версия этого белка имеет другую форму, которая не позволяет Shigella за неё «зацепиться», что приводит к быстрому уничтожению бактерий и предотвращает инфекцию. Это объясняет, почему Shigella не может заражать мышей.

Поскольку человеческий газдермин-B может существовать в виде шести немного различающихся белков (изоформ), команда экспрессировала все шесть и изучила их поведение в клетках. Результат оказался неожиданным: некоторые изоформы газдермина-B действительно проделывали отверстия и вызывали гибель клеток (пироптоз), а другие — нет.

«Раньше было непонятно, почему исследования противоречат друг другу. Мы показали, что только две изоформы газдермина-B вызывают пироптоз», — говорит Ruan. Эти две изоформы содержат специфичный белковый сегмент, который отсутствует в других изоформах, что и показала криогенная электронная микроскопия.

Это открытие может объяснить многие загадки гибели и жизни клеток. Например, раковые клетки, как известно, живут долго и вряд ли погибают от пироптоза. Возможно, эти клетки экспрессируют только те изоформы газдермина-B, которые не проделывают отверстий в клеточных стенках.

Однако функция других изоформ пока неизвестна. Возможно, разные изоформы газдермина-B играют важные и различные роли в зависимости от типа и расположения клеток в организме.

«Структуры белка, обнаруженные нашей командой, имеют важное значение для разработки лекарств. В частности, они могут помочь в создании малых молекул, модулирующих активность газдермина-B», — объясняет Ruan. «Эти препараты потенциально можно использовать для лечения рака, воспалительных и аутоиммунных заболеваний, а также инфекций, подавляя или усиливая иммунный ответ. Наши открытия открывают перспективы для создания новых методов терапии».