Как клетки человека растворяют опасные белковые агрегаты

Исследователи из Гейдельберга расшифровали фундаментальный механизм, ключевой для растворения агрегированных белков в человеческих клетках. Их эксперименты in vitro выявили многостадийный биохимический процесс, в ходе которого молекулы белков высвобождаются из агрегатов. В проекте участвовали учёные из Центра молекулярной биологии Гейдельбергского университета (ZMBH), Немецкого центра исследования рака (DKFZ) и Гейдельбергского института теоретических исследований (HITS), а также другие специалисты из Германии, США и Швейцарии. Результаты опубликованы в журнале Nature.

Белки во всех клетках — от бактерий до человека — находятся в нативном, свёрнутом состоянии. Сначала они синтезируются как длинные цепочки аминокислот и должны принять специфическую трёхмерную структуру (свернуться), чтобы стать функциональными. Это правильно свёрнутое состояние, или протеостаз, постоянно находится под угрозой из-за внешних и внутренних воздействий. Повреждённые белки теряют структуру, разворачиваются и затем склонны слипаться.

«Если такие агрегаты образуются, они могут повреждать клетки и даже вызывать их гибель, что мы наблюдаем при нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и Паркинсона, и даже в процессах старения», — поясняет профессор д-р Бернд Букау, директор ZMBH и исследователь DKFZ.

Агрегаты белков могут возникать не только при старении, но и из-за изменений в структуре белка в результате мутаций, химического или экологического стресса. Например, повышение температуры окружающей среды может привести к потере структуры и разворачиванию белков. «Образование белковых агрегатов в различных органах человеческого тела связано с большим количеством заболеваний, включая метаболические расстройства», — объясняет профессор Букау.

До сих пор было мало известно о том, как естественные защитные системы так эффективно обращают вспять процесс агрегации белков в молодых здоровых клетках. «Растворение белковых агрегатов — критический шаг в утилизации дефектных белков и защите от стрессового повреждения клеток. У нас было несколько предположений о главных игроках в этом процессе, но мы не знали точно, как он работает», — говорит ведущий исследователь д-р Надинат Ниллегода из команды профессора Букау.

Исследователям удалось идентифицировать ранее неизвестный многокомпонентный белковый комплекс, который эффективно растворяет стресс-индуцированные белковые агрегаты in vitro. Этот комплекс состоит из молекулярных помощников по сворачиванию — шаперонов, в данном случае относящихся к классу белков теплового шока 70 (Hsp70). Также изучались ко-шапероны, регулирующие активность Hsp70 в комплексе.

По словам профессора Букау, ключевую роль играют ко-шапероны так называемого J-белкового семейства: они «заманивают» помощников Hsp70 к белковым агрегатам и активируют их непосредственно у цели. «Ключевой вывод нашей работы в том, что два типа этих J-белков должны динамически взаимодействовать, чтобы максимально активировать белки-помощники Hsp70 для растворения агрегатов. Только это запускает мощную клеточную активность по обращению вспять этих агрегатов».

Учёные из HITS провели вычислительный анализ данных. Для экспериментального дизайна и интеграции данных из ряда экспериментов они разработали специальную методологию моделирования для докинга белок-белковых взаимодействий, чтобы симулировать образование шаперонных комплексов. Профессор д-р Ребекка Уэйд, руководитель исследовательской группы в HITS и также работающая в ZMBH, отмечает, что это моделирование на молекулярном уровне было необходимо для понимания динамических взаимодействий, лежащих в основе скоординированной активности двух типов J-белков в шаперонном комплексе.

По словам профессора Букау, теперь перед исследователями стоит задача понять физиологическую роль и потенциал вновь открытого механизма достаточно хорошо, чтобы применить эти находки фундаментальной науки для разработки новых стратегий терапевтических вмешательств.