Математическая модель точно воспроизводит деление клетки у бактерии, участвующей в круговороте углерода

Ученые из Департамента биологических наук и Института биоинформатики Вирджинии (VBI) в Технологическом университете Вирджинии разработали количественную математическую модель репликации ДНК и деления клетки для бактерии Caulobacter crescentus. C. crescentus — альфа-протеобактерия, обитающая в пресной и морской воде и почвах, является идеальным организмом для генетических и вычислительных биологических исследований из-за накопленных исследователями обширных молекулярных данных. Она также играет ключевую роль в глобальном круговороте углерода в своей естественной среде.

Работа исследователей появится в выпуске PLoS Computational Biology от 14 августа. Статья «Temporal controls of the asymmetric cell division cycle in Caulobacter crescentus» принадлежит аспиранту по генетике, биоинформатике и вычислительной биологии Шэнхуа Ли, научному сотруднику Полу Бражнику, профессору и директору группы киберинфраструктуры VBI Бруно Собралу и заслуженному профессору биологических наук Джону Тайсону.

Математическая модель, описанная в статье, позволяет исследователям изучать и анализировать динамику клеточного цикла Caulobacter на системном уровне, проверять гипотезы и предлагать новые важные эксперименты. «Тщательно изучив большой объем доступной экспериментальной информации о генах, белках и биохимических реакциях, участвующих в регуляции деления клеток C. crescentus, мы хорошо поняли механизм деления клеток у этого организма и создали реалистичную количественную математическую модель молекулярного аппарата, контролирующего клеточный цикл деления Caulobacter», — сказал Джон Тайсон.

Caulobacter обычно проходит клеточный цикл, который производит два разных типа потомства: подвижную «роевую клетку» со жгутиком (тонкой нитевидной структурой, позволяющей бактерии плавать) и неподвижную «сидячую стебельковую клетку», у которой нет жгутика. Два типа клеток проходят разные программы развития, но используют одну и ту же основную молекулярную регуляторную систему, которая контролирует, приступит ли клетка к новому раунду синтеза ДНК и к процессу деления. Это регуляторное ядро состоит из трех ключевых белков — DnaA, GcrA и CtrA, — которые действуют как контрольные точки или главные переключатели для репликации ДНК и деления клетки. Новая математическая модель позволяет ученым исследовать, как эти белки меняются со временем и как связаны с физиологическими событиями как в стебельковых, так и в роевых клетках.

«Клетки имеют некоторое сходство с компьютерами в том смысле, что они занимаются обработкой информации», — сказал Тайсон. «Однако прокариотические клетки, такие как Caulobacter, были несколько обделены вниманием ученых как информационные системы. В то время как компьютеры — это точные цифровые процессоры, клетки — это аналоговые системы, которые в основном работают в неаккуратных водных средах. Передача инструкций для репликации ДНК и деления клеток имеет глубокие последствия для клетки и должна выполняться с большой точностью, и это одна из причин, по которой мы хотим иметь возможность смоделировать этот процесс». Тайсон добавил: «Нам удалось создать схему, которая отображает основные регуляторные этапы репликации ДНК и деления клеток у Caulobacter, подобно тому, как вы определяли бы компьютерный процесс. Модель дает строгий отчет о последствиях наших гипотез, который можно сравнить с экспериментальными наблюдениями для проверки модели».

Имея модель, исследователи подтвердили, что она правильно представляет последовательность физиологических событий, происходящих во время деления клетки. Они смогли показать в симуляциях, что модель точно описывает, как меняется количество различных белков в течение клеточного цикла. Сделав еще один шаг, они также смогли смоделировать влияние конкретных известных мутаций на функцию клетки.

Мутантные клетки предоставляют ценную информацию о том, как отдельные компоненты системы контроля клеточного цикла влияют на признаки (фенотип) клеток. Тайсон прокомментировал: «Наша модель позволяет делать количественные прогнозы для новых мутантов. Мы провели симуляции некоторых новых мутантов, которые, насколько нам известно, не описаны в научной литературе. Например, математическая модель предсказывает, что если главный регулятор CtrA не может быть должным образом фосфорилирован (что является ключевым шагом в активации CtrA), то клетка реплицирует свою ДНК, но не может делиться. Она будет расти очень длинной и в конечном итоге погибнет. Конкретные предсказания, подобные этому, могут проверить надежность модели. Проверенная модель может затем использоваться для разработки новых экспериментов с помощью in silico симуляций».

Исследователи построили математическую модель, которая позволяет изучать, как белковые компоненты меняются со временем. Будущие версии модели также будут учитывать пространственную локализацию белков. Бруно Собрал сказал: «Caulobacter crescentus является членом альфа-протеобактерий, группы разнообразных организмов, члены которой успешно адаптировали различные стратегии образа жизни и получения энергии в ходе эволюции. Caulobacter также недавно был обнаружен как патоген человека, что делает его изучение непосредственно актуальным для здоровья человека. Поскольку многие гены и механизмы, открытые в Caulobacter, эволюционно консервативны среди альфа-протеобактерий, наша вычислительная модель репликации клеток может быть применима к другим членам семейства, в частности к возбудителям бруцеллеза у крупного рогатого скота и пятнистой лихорадки Скалистых гор у людей».

Источник: Shenghua Li, Paul Brazhnik, Bruno Sobral, John J. Tyson (2009) Temporal controls of the asymmetric cell division cycle in Caulobacter crescentus. PLoS Computational Biology 5(8): e1000463. doi: 10.1371/journal.pcbi.1000463