Новая модель помогает выявлять вредные генетические мутации

Между геномами любых двух людей существует около 10 миллионов различий в последовательности ДНК. Большинство из них не влияет на работу клеток и не вызывает проблем со здоровьем. Но некоторые генетические вариации значительно повышают риск развития рака, диабета, дальтонизма и других заболеваний.

Несмотря на быстрый прогресс в секвенировании индивидуального генома, мы мало знаем о том, какие именно мутации вызывают болезни. Исследователи из Вашингтонского университета разработали новую модель и общедоступный веб-инструмент, которые точнее предсказывают, какие генетические мутации существенно меняют процесс сплайсинга генов и могут быть важны для изучения болезней и разработки лекарств.

Модель, впервые использующая алгоритм машинного обучения, обученный на огромных массивах генетических данных, созданных методами синтетической биологии, описана в статье, опубликованной 22 октября в журнале Cell.

Как работает модель

Модель предсказывает, как генетические вариации влияют на альтернативный сплайсинг — критический процесс, позволяющий одному гену создавать множество различных форм белков путём включения или исключения фрагментов РНК.

Учёный, изучающий генетические основы болезни, может ввести в веб-инструмент наиболее распространённую последовательность ДНК определённого гена и её варианты. Модель укажет, какие мутации вызывают наибольшие изменения в сплайсинге (что может быть признаком проблемы), а какие имеют незначительный эффект. Это помогает отсеять множество вариаций, не представляющих интереса для исследователей.

Точность и подход

Для проверки модель протестировали на хорошо изученных мутациях, например, в гене BRCA2, связанных с раком груди и яичников. По сравнению с ранее опубликованными моделями, подход UW примерно в три раза точнее предсказывает степень влияния мутации на включение или исключение генетического материала в процессе создания белка.

Высокая точность достигнута благодаря комбинации методов синтетической биологии и машинного обучения. Исследователи создали библиотеку из более 2 миллионов синтетических "мини-генов", содержащих случайные последовательности ДНК, и определили, как каждый элемент последовательности влияет на сплайсинг. Этот огромный массив синтетических данных позволил обучить более точную модель.

Дальнейшие шаги и доступность

Следующие шаги включают расширение подхода за пределы альтернативного сплайсинга на другие процессы, определяющие экспрессию генов. Веб-инструмент сделан бесплатным и общедоступным, чтобы другие учёные могли использовать модель для ранжирования наиболее значимых с точки зрения здоровья и болезней генетических вариаций.