Полная структура митохондриального дыхательного суперкомплекса расшифрована

Исследователи впервые определили с разрешением 3.9 Å полную структуру человеческого дыхательного мегакомплекса, описав в журнале Cell, как он собран и функционирует. В работе визуализировано 140 индивидуальных субъединиц.

Структура и стехиометрия

Полученная картина мегакомплекса (MC) имеет стехиометрию MCI2II2III2IV2. Это означает, что комплексы I, II, III и IV присутствуют в двух экземплярах, а комплекс V отсутствует. Комплекс образует циклическую структуру в мембране:

  • Димер CIII расположен в центре.
  • Периферические комплексы CI и CIV "питают" центр.
  • Комплексы CII, по-видимому, не являются обязательными для ядра структуры и могут встраиваться в промежутки по мере необходимости.
  • Также обнаружен облегченный вариант мегакомплекса, который иногда собирается всего с одним комплексом CI.

Функциональные принципы

Центральное положение димера CIV (цитохром с-оксидазы) логично, так как это конечная точка цепи, где электроны передаются на кислород с образованием воды. Электроны с высоким потенциалом (например, от NADH) поступают на периферию комплекса и направляются в центр.

Новая структура позволила предложить несколько базовых принципов работы:

  1. Включение и расположение CII объясняет обратный транспорт электронов от сукцината к NADH.
  2. Геометрия создает изолированный Q-пул (липидорастворимый переносчик электронов), доступный как для CI, так и для CII.
  3. Идентифицированы конкретные молекулы липидов (фосфатидилэтаноламин, фосфатидилхолин, кардиолипин), которые закрепляют комплекс в мембране.
  4. Определены предпочтительные пути переноса электронов, которые ограничивают, сколько электронов может одновременно переноситься.

Значение для медицины

Работа объясняет многие ранее непонятные патогенные мутации в дыхательных белках. Оказалось, что большинство зарегистрированных мутаций в ключевых субъединицах CI и CIII (например, в NDUFV1, NDUFS1, ND1, ND5, ND6 и MT-CYB) затрагивают остатки, вовлеченные в сайты белок-белковых взаимодействий между комплексами. Это демонстрирует бесполезность изучения отдельных белков вне общего контекста.

Контекст и перспективы

  • Предыдущие исследования стехиометрии в разных органах и видах (картофель, корова, овца, дрожжи) давали несколько иные результаты. Например, в митохондриях сердца соотношение комплексов I:II:III:IV:V определяли как 1:1.5:3:6:3.
  • Следующий шаг — моделирование других суперструктур двойной мембраны митохондрий (например, импортных комплексов TIM-TOM, миторибосом, "митохондриолуса") для понимания формы крист.
  • Открытым остается вопрос, как жесткая организация белков в мегаструктуры сочетается с динамикой слияния и деления митохондрий. Новые данные указывают на роль межмитохондриальных соединений (IMJs) и нанотуннелей в организации сетей, особенно в сердечной мышце.
2017-09-22