MEG3 kissing loops essential for tumor suppression
Исследователи из группы Марко Марсии в EMBL Grenoble обнаружили, что опухолевый супрессор MEG3 обладает сложной трёхмерной структурой, необходимой для его функции. Учёные смогли точно настроить его активность, целенаправленно изменяя эту архитектуру. Результаты работы, опубликованные в Molecular Cell, могут помочь в диагностике и лечении некоторых видов рака.
Сила и загадка MEG3
MEG3 — это молекула, предотвращающая рак, которая стимулирует активность знаменитого белка-защитника генома p53. Однако, в отличие от p53, MEG3 не является белком. Она принадлежит к классу длинных некодирующих РНК (lncRNA), открытых в последние 20 лет. Хотя в человеческих клетках, вероятно, больше lncRNA, чем белков, их биологическая важность и механизмы действия во многом неясны. Это порождает скептицизм в научном сообществе относительно их функциональной значимости.
Почему форма и функция взаимосвязаны
Целью группы Марсии было изменить это восприятие, изучив трёхмерную форму lncRNA на примере MEG3. Используя биохимию, клеточную биологию и атомно-силовую микроскопию одиночных частиц, команда детально исследовала структуру MEG3. Учёные систематически удаляли и модифицировали строительные блоки MEG3, чтобы выяснить, какие из них важны для функции.
В результате были обнаружены два ключевых элемента внутри молекулы, которые образуют шпилечные структуры, называемые "kissing loops" ("целующиеся петли"). Эти петли взаимодействуют друг с другом в трёхмерном пространстве. Когда их структура нарушалась путём манипуляций с блоками MEG3, опухолесупрессорная функция молекулы также нарушалась. Это показывает, что lncRNA — гораздо более сложные молекулы, чем считалось, и для правильной работы им необходима точная пространственная укладка.
Улучшение диагностики и лечения рака мозга
MEG3 в большом количестве присутствует в различных тканях млекопитающих, особенно в мозге и эндокринных железах, таких как гипофиз. Опухоли в этих органах могут развиваться, когда MEG3 работает неправильно. На сегодняшний день такие опухоли можно лечить только хирургически.
Новое знание о структуре открывает альтернативные пути:
- Лечение: Разработка лекарств, стабилизирующих "целующиеся петли" MEG3, может усилить его супрессорную функцию до уровня, способного остановить рост опухоли, избегая инвазивной операции.
- Диагностика: Знание о строении здоровой молекулы MEG3 может помочь выявить людей с аномально уложенной РНК, которые подвержены более высокому риску развития рака.
Нерешённые загадки MEG3 и других lncRNA
Несмотря на проделанную работу, головоломка вокруг MEG3 не решена полностью. Учёным ещё предстоит выяснить точную последовательность событий, которая приводит к MEG3-зависимой активации и стимуляции p53.
Результаты этого исследования, проведённого с участием коллег из Института структурной биологии (Гренобль), департамента CIBIO (Университет Тренто) и Центра Макса Дельбрюка (Берлин), представляют наиболее детальное на сегодня молекулярное понимание lncRNA. Они также ставят вопрос о том, насколько важна 3D-структура для функции других lncRNA.
Изучить тысячи lncRNA, производимых человеческими клетками, силами одной группы невозможно. Марсия выражает надежду, что методы и экспериментальный подход, использованные в этой работе, стимулируют других учёных и помогут расширить характеристику lncRNA.