Когда химическая метка определяет судьбу клетки и экспрессию генов
Ученые из Центра геномной регуляции в Барселоне раскрыли роль специальных химических «меток» в контроле жизненно важных генов, участвующих в раннем развитии млекопитающих. Исследование, опубликованное в Nature Genetics, показывает, как эти метки влияют на эпигенетику, архитектуру генома и принятие клетками быстрых решений о своей судьбе. Результаты также дают новое понимание развития и прогрессирования рака.
Двусторонние промоторы и химические метки
Исследование под руководством профессоров Лючано Ди Кроче и Марка А. Марти-Ренома было сосредоточено на генах с бивалентными промоторами — «двусторонними переключателями», которые могут либо быстро активировать высокий уровень экспрессии гена, либо полностью его выключить. Эти гены играют ключевую роль на ранних стадиях развития, когда клетки должны быстро выбрать свою судьбу.
На этих переключателях присутствуют противоположные химические «метки» — модификации гистонов. Активирующие метки устанавливаются молекулой MLL2, а репрессивные (подавляющие) — белками Polycomb. Белки Polycomb также играют важную роль в канцерогенезе и развитии рака.
Эксперимент: удаление MLL2
Чтобы изучить взаимодействие этих меток, исследователи с помощью методов генной инженерии удалили MLL2 из эмбриональных стволовых клеток мыши. Это удалило все активирующие гистоновые метки с бивалентных промоторов, оставив только репрессивные метки и белки Polycomb.
В результате эти модифицированные клетки потеряли способность формировать эмбриоидные тела (клеточные агрегаты, имитирующие раннее развитие), и многие важные гены развития не активировались в нужное время.
«Мы обнаружили, что изменение баланса гистоновых модификаций в этих промоторах оказывает глубокое влияние на активность жизненно важных генов», — объясняет Ди Кроче.
Влияние на архитектуру генома
Изучая трехмерную организацию генома после изменения гистоновых модификаций, ученые обнаружили, что бивалентные гены переместились в области, обычно связанные с неактивными генами.
«Гены, которые в норме должны быть активны, были упакованы в области, содержащие "молчащие" гены, — генетический эквивалент отправки вещей в подвал, если они больше не нужны», — говорит Марти-Реном.
Кроме того, в клетках без MLL2 была нарушена характерная петлевая структура генов. В нормальных клетках начало и конец активного гена сближены, что позволяет аппарату считывания быстро возвращаться к началу. Эта связь была потеряна, что указывает на связь между модификациями гистонов и 3D-организацией ДНК в ядре.
Значение для медицины
Эти результаты проливают свет не только на ранние этапы развития эмбриона, но и на ситуации, когда развитие нарушается. Понимание этих механизмов важно для изучения болезней с нарушенной экспрессией генов, включая рак, и может иметь значение для разработки новых методов терапии, нацеленных на клетки на ранних стадиях развития рака.
«Теперь мы лучше понимаем роль гистоновых модификаций в бивалентных промоторах и их важность для правильной активации генов. Ясно, что для поддержания петлевой конформации, обеспечивающей быструю активацию, необходим баланс между активирующими и репрессивными метками», — заключает Ди Кроче.