Новые данные о взаимодействии белков семейства MAGE с онкологическими мишенями

Исследователи из группы Бхогараджу в EMBL Гренобль получили новые данные о том, как семейство белков, связанных с раком, связывается со своими мишенями. Результаты работы, опубликованные в The EMBO Journal, могут помочь в разработке лекарств против некоторых видов рака, устойчивых к химио- и радиотерапии.

Семейство генов меланомы (MAGE) включает более 40 белков у человека, большинство из которых в норме присутствуют только в яичках. Однако при многих типах рака эти белки обнаруживаются в высоких уровнях в тканях, где обычно не экспрессируются, и, как полагают, способствуют прогрессированию опухоли.

Один из таких белков — MAGEA4 — взаимодействует с белком RAD18, который в избытке присутствует в некоторых раковых клетках. RAD18 является частью молекулярного аппарата, ремонтирующего повреждения ДНК. Высокий уровень RAD18 ответственен за устойчивость ряда видов рака к генотоксичной (повреждающей ДНК) химиотерапии или радиотерапии.

RAD18 функционирует, присоединяя небольшие молекулярные метки — убиквитин — к различным белкам. Эта метка, как почтовый штамп, указывает клетке дальнейшую судьбу белка. RAD18 также может присоединять эту метку к самому себе — процесс аутоубиквитинирования. Это нацеливает его на деградацию, то есть дает клетке сигнал избавиться от избытка этого белка.

Используя структурно-биологические подходы и инструмент искусственного интеллекта AlphaFold, команда исследователей в сотрудничестве с группой Хенниг из EMBL Гейдельберг детально изучила взаимодействие MAGEA4 и RAD18.

Было обнаружено, что MAGEA4 имеет бороздку, способную связывать определенный участок белка RAD18. Это связывание предотвращает аутоубиквитинирование и последующую деградацию RAD18.

Исследователи смогли использовать короткий синтетический фрагмент белка, имитирующий часть RAD18, чтобы заблокировать взаимодействие двух белков. Это может открыть путь к разработке препаратов, нацеленных на этот комплекс и предотвращающих накопление RAD18 в раковых клетках.

Аналогичная бороздка была найдена и в другом белке семейства MAGE, который регулирует иной белок, способствующий развитию рака. Ученые полагают, что эта бороздка может быть общей чертой семейства MAGE, используемой для связывания с онкологически значимыми белками.

Кроме того, ученые наблюдали, что два участка внутри самого белка RAD18 взаимодействуют друг с другом, что помогает ему присоединять убиквитиновую метку к белку, способствующему выживанию раковых клеток. Эту функцию удалось заблокировать с помощью генетических стратегий. Это означает, что будущие препараты, блокирующие это взаимодействие, потенциально могут вернуть чувствительность раковым клеткам, приобретшим устойчивость к терапии.

«Мы в восторге от этих данных, потому что наши выводы, по-видимому, применимы ко многим белкам MAGE, открывая путь к воздействию на те из них, которые движут развитием рака», — сказал Сагар Бхогараджу. — «В настоящее время мы работаем над разработкой методов скрининга соединений, связывающихся с новооткрытым "горячим участком" белков MAGE».