Лечить или переносить патогены: в чём вопрос?

Учёные из Института Висса Гарвардского университета обнаружили механизмы, повышающие устойчивость к болезням (способность клеток и тканей сопротивляться повреждениям в присутствии патогенов) у головастиков лягушек Xenopus laevis, и нашли препараты, способные сохранить им жизнь даже при заражении смертельными бактериями. Исследование опубликовано в Advanced Science.

Карта сети устойчивости головастиков

  • Эмбрионы Xenopus проявляют естественную устойчивость к высоким дозам некоторых бактерий.
  • При заражении шестью видами патогенных бактерий эмбрионы, столкнувшиеся с более агрессивными видами (Aeromonas hydrophila и Pseudomonas aeruginosa), показали видимые изменения в развитии и широкие изменения в профилях экспрессии генов.
  • Другие виды (Acinetobacter baumanii и Klebsiella pneumoniae) не вызывали видимых изменений, но привели к значительным изменениям в наборе из 20 генов, что коррелировало с положительным влиянием на здоровье — признак реакции устойчивости.
  • Ген HNF4A был значительно повышен у устойчивых эмбрионов. Он связан с генами, участвующими в транспорте ионов металлов и увеличении доступности кислорода — процессами, ранее связанными с устойчивостью к болезням.
  • HNF4A также помогает поддерживать циркадный ритм. Смена светового цикла эмбрионов повысила их устойчивость к A. hydrophila.

Лечить организм, а не микроб

  • Генные сети устойчивых эмбрионов Xenopus имели ключевые совпадения с таковыми у устойчивых мышей и приматов, с общими для всех видов генами, вовлечёнными в NF-κB-сигнализацию (регуляция воспаления), транспорт ионов металлов и клеточные реакции на гипоксию.
  • Скрининг более 30 препаратов, влияющих на транспорт ионов металлов или гипоксию, выявил три вещества, значительно повысивших выживаемость заражённых эмбрионов:
    • дефероксамин (связывает ионы железа и алюминия, одобрен FDA);
    • L-мимозин (связывает железо и цинк);
    • гидралазин (связывает ионы металлов и расширяет кровеносные сосуды).
  • Учёные предположили, что эти хелаторы металлов стабилизируют белок HIF-1α, регулирующий клеточные реакции на гипоксию.
  • Препарат 1,4-DPCA, усиливающий активность HIF-1α, повысил выживаемость эмбрионов Xenopus до более 80% в присутствии смертельных бактерий. Добавление ингибитора HIF-1α отменяло этот эффект, подтверждая ключевую роль белка.
  • Гены, наиболее изменявшиеся под действием 1,4-DPCA, входили в ранее выявленный 20-генный профиль устойчивости.

Перспективы и ограничения

  • Многие из обнаруженных механизмов есть и у млекопитающих, что открывает путь к лечению инфекций у людей путём повышения устойчивости к патогенам, а не только их уничтожения.
  • Однако препараты, повышающие устойчивость, — не панацея. Они могут привести к персистенции патогена в организме с долгосрочными последствиями и риском заражения других.
  • Такие препараты, вероятно, лучше всего использовать в комбинации с вакцинами или в изолированных чрезвычайных ситуациях (например, для защиты медиков при вспышке).
2022-06-16