Уязвимость в двойной защите бактерий: новый подход к борьбе с устойчивостью к антибиотикам

Устойчивость к антибиотикам — серьёзная угроза здоровью. Грам-отрицательные бактерии, такие как E. coli и Salmonella, особенно трудно уничтожить из-за их двойной защиты: у них две мембраны вместо одной, а также множество токсиновых насосов, выкачивающих антибиотик. Исследователи из Университета Джефферсона обнаружили, как можно одновременно нарушить обе линии защиты, сделав антибиотики более эффективными.

Цель — уникальный бактериальный процесс

Работа, опубликованная в журнале Cell Systems, сосредоточена на молекулах транспортной РНК (тРНК), которые обычно не являются мишенью для антибиотиков. Старший автор Я-Минг Хоу, профессор биохимии, и его команда изучили уникальный для бактерий процесс химической "модификации" тРНК — добавление метильной группы в определённое место в структуре нескольких тРНК. У человеческих клеток такого процесса нет, что делает его перспективной мишенью для лекарств.

Дефектные тРНК ослабляют защиту

Ранее лаборатория Хоу показала, что тРНК с дефицитом этой метиляции чаще допускают ошибки при сборке белков, особенно тех, что встроены в клеточную мембрану. В новой работе, проведённой совместно с постдоком Исао Масуда, учёные создали бактерий с генетическим дефицитом этой модификации.

Эксперименты показали, что у таких бактерий:

• Мембраны стали менее сплочёнными и более проницаемыми.
• Эффективность токсиновых насосов, выкачивающих вредные вещества, снизилась.
• При воздействии различных антибиотиков бактерии погибали быстрее и были менее способны развивать лекарственную устойчивость.

"Скорость уничтожения важна для антибиотиков, — говорит доктор Хоу. — Чем дольше бактерии умирают от антибиотиков, тем выше вероятность развития у них устойчивости".

Проблемы и перспективы

Фармацевтические компании, включая AstraZeneca и GSK, уже обнаружили соединения, ингибирующие фермент, ответственный за критическую метиляцию тРНК. Однако разработка застопорилась, потому что эти ингибиторы не могут проникнуть через бактериальную мембрану — ключевая проблема всей области открытия антибиотиков.

"Сначала нам нужно создать форму ингибиторов, которая позволит им эффективнее проникать в клетку, — отмечает доктор Хоу. — Затем — комбинировать эти ингибиторы с традиционными антибиотиками, чтобы убивать бактерии быстрее и снижать вероятность развития устойчивости".

В настоящее время эффективных препаратов, воздействующих на этот путь, не существует. Лаборатория доктора Хоу работает над созданием более совершенных ингибиторов.