Учёные нашли ключи к пониманию роли когезина в развитии рака и сердца
Ана Лосада из Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO) — учёный, идентифицировавший когезин у позвоночных. Этот белок необходим для деления клеток. Лосада изучает когезин с 1998 года, когда обнаружила его у позвоночных в Лаборатории Колд-Спринг-Харбор в Нью-Йорке. «Это захватывающе, — говорит она. — Теперь мы знаем, что когезин играет роль в нескольких типах рака, и огромное число исследователей по всему миру проявляет к этому белковому комплексу большой интерес».
Лосада, руководитель группы динамики хромосом в CNIO, публикует в журнале Cell Reports новую работу о роли когезина. Соавторы — Франсиско Реаль (CNIO) и Мигель Мансанарес (Испанский национальный центр сердечно-сосудистых исследований, CNIC).
Когезин играет роль в сегрегации хромосом, формируя кольцо, которое «обнимает» ДНК. Он удерживает сестринские хроматиды вместе, обеспечивая их равное распределение по дочерним клеткам в конце деления.
Когезин был впервые обнаружен у дрожжей. Лосада идентифицировала его у амфибии — шпорцевой лягушки (Xenopus laevis), чей когезин похож на человеческий. Это открыло новое поле исследований. Когезин «эволюционно консервативен у очень разных видов на протяжении миллионов лет, что означает его очень важную роль», — отмечает Лосада.
Позже были открыты другие функции когезина. Помимо удержания хроматид, он «участвует в архитектуре генома, в пространственной организации ДНК», — добавляет Лосада. Когезин участвует в правильном фолдинге хромосом, что необходимо для корректного считывания генетической информации.
Около пяти лет назад мутации в генах когезина были обнаружены при нескольких типах рака. Например, в раке мочевого пузыря они очень распространены, как показали группы CNIO под руководством Франсиско Реаля и Нурии Малатс. Кроме того, мутации в генах когезина и его регуляторов связаны с редкими заболеваниями — когезинопатиями.
STAG1 и STAG2: две версии комплекса
«На самом деле когезин — это белковый комплекс, состоящий из нескольких субъединиц, — объясняет Лосада. — Клетки имеют две версии этого комплекса: одна содержит субъединицу STAG1, а другая — STAG2. Хотя они похожи, они не идентичны, поэтому мы хотим понять, зачем они нужны, что делают и каковы последствия, если клетка теряет одну из них».
Важен для эмбрионов, не важен для взрослых
В новой статье в Cell Reports Лосада, Реаль и Мансанарес сообщают о создании модели мыши, у которой они смогли инактивировать субъединицу STAG2 на разных стадиях развития, включая взрослую стадию.
Они обнаружили, что STAG2 в основном не был важен для взрослых животных: его инактивация во всех тканях не вызывала опухолей, но ухудшала здоровье животных.
Однако для эмбрионов STAG2 оказался необходим. Эмбрионы, лишённые STAG2, погибали до рождения; их общее развитие было замедлено, и у них наблюдались серьёзные дефекты в развитии сердца.
«Наши результаты предоставляют существенные доказательства специфических функций, выполняемых разными субъединицами комплекса когезина в разных клетках и тканях, и того, как их нарушение связано с заболеванием», — заключают авторы статьи.