Роль когезина в 3D-структуре генома помогает лучше понять опухолевые клетки

Пространственная организация генома играет ключевую роль в его функционировании. На неё влияет ряд факторов, включая белковый комплекс когезин. Этот важный комплекс присутствует в клетках в двух вариантах, содержащих либо субъединицу SA1, либо SA2. Учёные из Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO), Центра регуляции генома (CRG) и Национального центра геномного анализа (CNAG-CRG) исследовали функциональную специфичность этих двух вариантов когезина. Исследование, опубликованное в Nature Structural and Molecular Biology, детально анализирует функции обоих вариантов в 3D-архитектуре генома и показывает, как изменение SA2 влияет на экспрессию генов и может способствовать потере дифференцировки опухолевых клеток.

Чтобы понять функцию когезина SA1 и SA2 и то, как отсутствие SA2 способствует росту опухолевых клеток, авторы провели углублённое исследование 3D-структуры генома с использованием передовых технологий.

«Трудно понять, как опухолевая клетка выживает и даже извлекает пользу из отсутствия одного компонента, который, в принципе, необходим для её жизнеспособности», — говорит Ана Лосада, руководитель группы динамики хромосом в CNIO и один из ведущих авторов работы. Изменение, о котором идёт речь, затрагивает вариант SA2 и было обнаружено при различных типах рака, таких как рак мочевого пузыря, саркома Юинга или острый миелоидный лейкоз.

Впервые описаны различные роли вариантов когезина SA1 и SA2 в организации генома. «Не зная функции каждого из вариантов когезина, очень трудно расшифровать его роль в канцерогенных процессах. Эта работа приближает нас к этой цели и является новым примером того, как изучение 3D-организации генома способствует лучшему пониманию и характеристике регуляции генов», — говорит Марк А. Марти-Реном, руководитель группы структурной геномики в CNAG-CRG и соавтор исследования.

Где, как и почему? Расшифровка роли когезина в 3D-геноме

Исследователи проанализировали, где находится каждый вариант, его роль в экспрессии генов и в 3D-организации генома. «Мы применили функциональную геномику, чтобы определить распределение двух вариантов когезина, их обогащение в различных регуляторных элементах генома и их совместную локализацию с другими факторами, участвующими в организации генома, и мы исследовали организацию генома в клетках, в которых отсутствовал тот или иной вариант», — говорят Александр Койич и Ана Куадрадо из группы динамики хромосом CNIO, первые авторы исследования.

Результаты показывают, что два комплекса выполняют разные функции. Когезин-SA1 важен для организации топологических доменов, которые составляют глобальную структуру генома, и всегда работает вместе с белком CTCF. Однако когезин-SA2 отличается: «Когезин-SA2 гораздо более универсален и способен взаимодействовать с различными факторами транскрипции, образуя локальные петли хроматина, которые сближают дистальные функциональные элементы генома», — говорит Куадрадо. Другими словами, он участвует в регуляции экспрессии генов.

Эти выводы заставили авторов предположить, что «SA2 облегчает геномные контакты между регуляторными элементами и генами-мишенями, которые определяют идентичность каждого типа клеток», — говорит Лосада. «Мы считаем, что отсутствие этого варианта когезина в опухолевых клетках изменяет их идентичность. Важно, что у этих клеток всё ещё есть другой вариант когезина, SA1, чтобы позволить им выживать и осуществлять деление».

«Наша работа согласуется с выводом других исследователей CNIO о том, что мутация SA2 в опухолевых клетках не влияет на деление клеток. Вместо этого мы подозреваем, что эта мутация изменяет клеточную идентичность. Необходимо начать поиск взаимодействующих с SA2 белков и проанализировать, какие ключевые гены могут быть затронуты его отсутствием в опухолевых клетках», — заключает Лосада.