Новый механизм связи комплекса когезина с регуляцией генов
Когезин — белок, образующий кольцевой комплекс, который оборачивает и изменяет форму молекулы ДНК. Он перемещается по ДНК и создает специфические петли в генетическом материале, определяющие архитектуру генома и экспрессию генов.
Мутации в генах комплекса когезина ответственны за редкие заболевания (когезинопатии), такие как синдром Корнелии де Ланге (SCdL) или синдром Робертса, которые поражают несколько органов и вызывают пороки развития.
Однако расшифровка того, как работают когезины, как они располагаются в определенных областях генома и какова их роль в контроле активности ДНК, остается научной проблемой в молекулярной биологии.
Исследование, опубликованное в журнале Nucleic Acids Research, открывает новый взгляд на то, как комплекс когезина может связываться со структурой хроматина и изменять экспрессию генов, вызывающих когезинопатии.
В исследовании участвовали команды под руководством профессора Евы Эстебанес-Перпиньи (Факультет биологии Университета Барселоны и Институт биомедицины IBUB), Гордона Л. Хагера (Национальные институты здоровья NIH, США) и Франка Декье (Университет Льежа, Бельгия).
Белок, формирующий петли в геноме человека
Белок, обеспечивающий сворачивание генома в петли ДНК, состоит из четырех субъединиц. На сегодня описано 25 белков, регулирующих эти субъединицы и их биологическую функцию.
В человеческих клетках обнаружены два различных изоформа когезина, различающихся субъединицей STAG: STAG-1 когезин и STAG-2 когезин. Они отличаются по составу субъединиц SMC1, SMC3 и SCC1/RAD21.
Ранее было описано, как белок NIPBL (фактор загрузки когезина), связанный с белком MAU2, позволяет когезину связываться с определенными точками ДНК, известными как ген-энхансеры. Это области, где происходит связывание с факторами транскрипции, такими как члены суперсемейства ядерных рецепторов.
Новая работа показывает, как белок NIPBL взаимодействует как с белком MAU2, так и с глюкокортикоидным рецептором (GR) — фактором транскрипции, необходимым для клеточных функций.
Этот тройной комплекс NIPBL-MAU2-GR модулирует транскрипцию, поскольку облегчает взаимодействие глюкокортикоидного рецептора (GR) с NIPBL и MAU2. Когда GR взаимодействует с этими двумя белками, он изменяет структуру хроматина и влияет на процесс экспрессии генов.
Таким образом, комплекс NIPBL-MAU2-GR становится ключевым для регуляции экспрессии генов, контролируемых глюкокортикоидным рецептором.
В исследовании использовались современные методы микроскопической визуализации молекулярных комплексов, связывающихся с хроматином в реальном времени, а также биохимические и биофизические техники для анализа комплекса с разных структурных и клеточных перспектив.
Синдром Корнелии де Ланге
Исследование поможет лучше понять синдром Корнелии де Ланге, вызываемый мутациями в генах NIPBL, SMC1A, HDAC8, RAD21 и SMC3.
Эти мутации затрагивают ключевые субъединицы как самого когезина, так и белков, регулирующих его организацию и функцию. Понимание молекулярных механизмов, из-за которых комплексы формируются неправильно и вызывают нефункциональную организацию хромосом, является ключом к пониманию болезни.
Описанный механизм предполагает, что другие ядерные рецепторы могут аналогичным образом взаимодействовать с NIPBL.
Команда продолжит изучать функциональное состояние глюкокортикоидного рецептора (GR) и молекулярную биологию формируемых им комплексов в клетке, а также молекулярные механизмы, лежащие в основе таких заболеваний, как астма и другие аутоиммунные патологии.