Как белок когезин формирует петли ДНК и связан с синдромом Корнелии де Ланге
Когезин — это кольцевидный белок, который окружает и перемещается вдоль молекулы ДНК, формируя петли. Этот процесс критически важен для клетки. Понимание работы когезина было одной из задач молекулярной биологии последних десятилетий. Исследование группы Аны Лосады из Испанского национального центра онкологических исследований (CNIO), опубликованное в Nature Communications, углубляет понимание синдрома Корнелии де Ланге.
В конце 1990-х Лосада, работавшая тогда в Cold Spring Harbor Laboratory (США), открыла в лягушках рода Xenopus белок когезин, фундаментальный для процесса деления клетки.
Позже выяснилось, что когезин выполняет несколько ключевых задач, включая сворачивание ДНК в петли. Длина ДНК в клетке составляет несколько метров, поэтому для размещения в ядре её необходимо компактно упаковать. Эта упаковка важна, поскольку пространственная организация петель ДНК влияет на расшифровку генетической информации.
Кольцо, организующее геном
Метафорически когезин можно представить как кольцо, которое захватывает два участка нити ДНК, формируя небольшую петлю, а затем, перемещаясь, постепенно удлиняет её.
"Благодаря своей кольцевой форме этот белок охватывает ДНК и выполняет две функции, — объясняет Лосада. — Первая: удерживать вместе две копии каждой хромосомы перед делением клетки. Вторая: способствовать сворачиванию генома в петли ДНК, позволяя длинным нитям умещаться в крошечном ядре".
Когезин связывается с ДНК в определённом месте хромосомы и, не отпуская её, перемещается, генерируя всё более длинные петли, пока не высвободит ДНК или не встретит препятствие. Эти петли организуют генетический материал в ядре и облегчают коммуникацию между удалёнными регионами хромосомы, например, генами и их регуляторными элементами.
Новая работа фокусируется на белке NIPBL. Ранее считалось, что он необходим как для прикрепления когезина к ДНК, так и для его движения по геному. Команда CNIO показала, что это не совсем так.
"Наши результаты предполагают, что NIPBL не требуется для связывания когезина с ДНК, но необходим для его движения и формирования петель", — говорит первый автор статьи Дасиль Алонсо.
Когезин и синдром Корнелии де Ланге
Эта новая модель может быть важна для понимания синдрома Корнелии де Ланге — генетического заболевания, которое встречается у 1 из 10 000–30 000 новорождённых в мире и вызывает тяжёлые физические и когнитивные нарушения.
В клетках позвоночных существуют две версии когезина: STAG1-когезин и STAG2-когезин. Группа CNIO обнаружила, что при удалении до 85% белка NIPBL в клетках версия STAG1 почти не страдает, а STAG2-когезин почти исчезает из генома.
Поскольку у большинства пациентов с синдромом Корнелии де Ланге мутирован ген NIPBL, новое исследование "предполагает, что у них больше всего пострадает именно STAG2-когезин", — поясняет Лосада. — "Однако мы всё ещё далеки от полного понимания этого сложного заболевания".