Противоположные функции ключевой молекулы в развитии организмов

Учёные под руководством исследователя ICREA Марко Милана из Института биомедицинских исследований (IRB Barcelona, Испания) обнаружили новую, удивительную функцию белка Notch, которая контрастирует с известной ранее. Этот белок, находящийся в клеточной мембране, активирует сигнальный путь, регулирующий экспрессию генов, которые заставляют клетку делиться, расти, мигрировать, специализироваться или умирать. Активность Notch необходима для правильного развития организмов и поддержания тканей у взрослых. Если Notch действует в неподходящее время или в неподходящем контексте, это может привести к образованию опухолей, включая лейкемию, рак молочной железы, толстой кишки, кожи, лёгких и почечные карциномы.

Группа Марко Милана обнаружила, что присутствие белков Notch в клеточной мембране также необходимо для инактивации этого пути. Описание новой роли Notch, обнаруженной у мухи Drosophila melanogaster, и механизма её регуляции опубликовано в журнале Current Biology.

Notch — двойной агент

Для активации пути Notch белки-лиганды из соседних клеток связываются с рецептором Notch. При контакте рецептор обрабатывается, и его внутриклеточная часть перемещается в ядро для активации экспрессии генов.

В развивающемся крыле дрозофилы исследователи манипулировали группами клеток, удаляя в них экспрессию рецептора Notch. Ожидаемо, клетки без Notch не активировали путь. Однако неожиданным было наблюдение, что соседние нормальные клетки его активировали.

Анализы показали, что рецептор Notch захватывает (секвестрирует) лиганды и не даёт им связываться с рецепторами соседних клеток. Отсутствие рецептора в мутировавших клетках оставляет много лигандов свободными, готовыми связаться с рецепторами Notch немодифицированных соседних клеток и активировать путь в них.

Таким образом, Notch действует как двойной агент, выполняя противоположные функции:

• В клетке, испускающей сигнал: рецептор Notch подавляет путь, захватывая лиганды.
• В клетке, принимающей сигнал: связывание лигандов с Notch активирует путь.

Всё зависит от тонкого баланса между лигандами и рецепторами в передающей и принимающей клетке.

Значение для медицины

Исследователи обнаружили этот механизм саморепрессии у дрозофилы. Они предполагают, что он работает и у мышей, и у людей, так как система активации «лиганд-рецептор» Notch консервативна у всех организмов.

Это открытие важно для разработки терапии против некоторых видов рака, например, T-клеточного острого лимфобластного лейкоза (T-ALL). У более чем половины пациентов с T-ALL рецептор Notch постоянно активирован в клетках-предшественниках T-лимфоцитов, что стимулирует неконтролируемое деление клеток.

Результаты работы предупреждают: блокировка рецептора Notch только в некоторых клетках (например, опухолевых) может вызвать нежелательную активацию пути в соседних здоровых клетках из-за высвобождения лигандов, что необходимо учитывать при разработке эффективных терапий.